Image

Primjena Dabigatrana u liječenju akutne venske tromboze

Dabigatran je antikoagulant koji ima izravan učinak.

Ima trgovački naziv Pradaksa. Međunarodno nezaštićeno ime je dabigatran eteksilat.

Ovaj se alat najčešće koristi u općoj kirurgiji za liječenje trombotičkih stanja različitog podrijetla, kao i za prevenciju trombotičkih i tromboembolijskih patologija i stanja pred-moždanog udara.

Farmakološko djelovanje

Dabigatran (Dabigatran) je uključen u skupinu lijekova koji imaju inhibitorni učinak na trombin. Glavna komponenta lijeka je dabigatran eteksilat. Ova se komponenta označava kao prolijekovi tipa niske molekularne težine. On nema farmakološke aktivnosti.

Tijekom primjene ovog sredstva, osnovna se tvar brzo apsorbira i hidrolizom, koja je katalizirana esterazama, pretvara se u dabigatran.

Alat se odnosi na lijekove koji inhibiraju trombin, koji ima aktivne, kompetitivne i reverzibilne učinke. Njegov glavni utjecaj javlja se u sastavu krvne plazme.

Tijekom kaskadnog procesa koagulacijskog djelovanja, trombin (serinska proteaza) pretvara fibrinogen u fibrin.

Kao rezultat smanjenja aktivnog stanja trombina, spriječen je tromb. I sam Dabigatran ima inhibitorni učinak na slobodni trombin, trombin vezujući fibrin, i također utječe na agregaciju trombocita, koja je uzrokovana trombinom.

Farmakokinetička svojstva

Lijek ima sljedeća farmakokinetička svojstva:

  1. Usisna. Kada se lijek upotrebljava oralno u krvnoj plazmi, trenutačno povećanje razine koncentracije događa se s postizanjem Cmax od 30 minuta do 120 minuta. Nakon što dabigatran dosegne maksimalnu razinu koncentracije, dolazi do njegovog bieksponentnog smanjenja. Posljedica toga je da je krajnja polovica koncentracije aktivne tvari kod mladih od 14 do 17 sati, u starijih od 12 do 14 sati. Apsolutni indeks bioraspoloživosti dabigatran eteksilata je 6,5%.
  2. Povlačenje. Glavna razina eliminacije lijeka dolazi preko bubrega, gotovo 85%. Kroz bubrege sredstva se izlučuju nepromijenjena. Zajedno s izmetom, oko 6% primijenjene doze lijeka se izlučuje. U sljedećih 168 sati nakon primjene lijeka, ukupna radioaktivnost se eliminira unutar 88-94% od ukupne primijenjene doze.

Oblik izdavanja i komponente

Dabigatran lijek je dostupan u obliku kapsula, duguljast, neprozirne boje. Tijelo kapsule napravljeno je u kremastoj boji i ima oznaku doziranja "R 75" ili "R 110".

Iznad je pokrov svjetlo plave boje, koji prikazuje simboliku proizvođača Beringer Ingelheim. Unutar kapsula nalaze se žute kuglice.

  1. Glavna komponenta je dabigatran eteksilat. U jednoj kapsuli s oznakom "R75" sadržaj je 86,48 mg. U kapsuli s oznakom "R110" njezin sadržaj doseže 126,83 mg.
  2. Dodatni sastojci su guma akacije, vinska kiselina (krupnozrnate vrste u obliku kristala ili prah), mala količina hipromeloze, dimetikona, kao i talk, te hiproloza.
  3. Sastojci koji su dio ljuske su karagenan (E407), kalijev klorid, titanov dioksid (E171), indigo karmin (E132), sumrak sumrak žuti (E110), hipromeloza, voda u pročišćenom obliku.

Opseg primjene

Dabigatran se propisuje u sljedećim uvjetima:

  • tijekom profilaktičkog liječenja venske tromboembolijske bolesti u bolesnika nakon ortopedskih kirurških intervencija;
  • za prevenciju moždanog udara i tromboembolijske bolesti sistemskog tijeka;
  • za liječenje tromboze dubokih vena, kao i za tromboembolijsku bolest plućne arterije, koristi se za profilaktičku terapiju za smanjenje smrtnosti u tim patologijama;
  • za profilaktičko liječenje trombozne bolesti dubokih vena s rekurentnim tijekom.

Lijek je opasan: kontraindikacije i "nuspojave"

Dabigatran ima veliki broj kontraindikacija i moguće nuspojave. Dakle, ovaj lijek se ne preporučuje za uporabu u sljedećim situacijama:

  • u prisutnosti zatajenja bubrega s teškim;
  • razne lezije unutarnjih organa zbog teškog krvarenja, kao i moždani udar s hemoragičnom prirodom;
  • prisutnost krvarenja aktivnih vrsta, kao i dijateza s hemoragijskim tijekom, problemi spontanog ili farmakološki induciranog tipa homeostaze;
  • ako postoji visok rizik od ozbiljnog krvarenja koje je povezano s čirevima želuca i crijeva zbog malignih neoplastičnih procesa i lezija, nedavnog oštećenja mozga ili oštećenja kralježnice;
  • ako je pacijent nedavno bio podvrgnut operaciji na mozgu ili kralježničnoj moždini ili očni zahvat;
  • pacijent ima povijest nedavnog intrakranijalnog krvarenja;
  • ako postoji ili se sumnja na proširene vene jednjaka, prisutnost prirođenih arteriovenskih poremećaja, vaskularnih aneurizmi ili velikih intravertebralnih ili intracerebralnih vaskularnih patologija;
  • u kršenju funkcioniranja jetre i bubrega;
  • dobi do 18 godina;
  • starosna kategorija ljudi 75 godina i više;
  • ako postoji protetski ventil srca;
  • Preosjetljivost na aktivnu komponentu.

Osim toga, lijek treba koristiti s oprezom za sljedeće indikacije:

  • s tjelesnom težinom pacijenta manjom od 50 kilograma;
  • istovremena primjena inhibitora s P-glikoproteinom;
  • u prisutnosti urođenih ili stečenih bolesti povezanih s poremećajem zgrušavanja krvi;
  • s bakterijskim endokarditisom;
  • s ezofagitisom, gastritisom ili gastroezofagealnom refluksnom bolesti.

Nuspojave

Među sporednim učincima su sljedeća stanja:

  • stanje anemije i trombocitopenije;
  • ponekad se mogu javiti hematomi, teška krvarenja iz rana, nazalno krvarenje, pojačano izlučivanje krvi iz želuca i crijeva, rektalno krvarenje, krvarenje s hemoroidnim karakterom, pojava kožnog hemoragijskog sindroma, hematurija, hemartroza;
  • abnormalna funkcija jetre;
  • pojavu hiperbilirubinemije;
  • ponekad se hemoglobin i hematokrit mogu smanjiti.

Nema studija o tome može li se Dabigatran koristiti tijekom trudnoće. Ipak, mnogi stručnjaci ne savjetuju uzimanje ovog lijeka trudnicama, jer njegove sastavne komponente mogu imati toksični učinak na fetus.

Dojenje tijekom liječenja uz pomoć lijeka treba prestati. Sastojci se mogu ugraditi u mlijeko.

Kako koristiti lijek: doziranje i režim

Kapsule lijeka uzimaju se usta. Po danu trebate uzeti 1 ili 2 puta. Možete uzeti prije obroka ili nakon obroka, kapsule ispire se s malom količinom vode.

Kako ukloniti kapsule iz blistera:

  • kapsule treba ukloniti iz blistera, folija se ljušti;
  • Nemojte stisnuti kapsule od folije;
  • foliju treba ukloniti tako da se lako može ukloniti kapsula.

Doziranje ovisno o svrsi terapije i povezanim rizicima:

  • U profilaktičkom liječenju tromboze u bolesnika nakon ortopedske kirurgije preporuča se uzimati 220 mg lijeka 1 put u 24 sata. Po danu se uzima 2 kapsule od 110 mg.
  • U profilaktičkom liječenju moždanog udara i tromboembolije sustavnim tijekom, lijek se uzima u dozi od 300 mg dnevno. Svakih 12 sati morate uzeti 2 kapsule s dozom od 75 mg. Terapija traje cijeli život.
  • Za duboku vensku trombozu i plućnu arterijsku bolest, dnevno treba uzimati 300 mg lijeka. Svakih 12 sati trebate uzeti 2 kapsule s volumenom od 75 mg. Trajanje terapije je šest mjeseci.
  • U slučaju trombotične bolesti dubokih vena koje se ponavljaju, dnevno treba uzimati 300 mg lijeka. Svakih 12 sati uzmite 2 kapsule s volumenom od 75 mg svaki. Terapija traje cijeli život.

Preporučujemo studiranje - povratne informacije od stručnjaka

Iz pregleda liječnika koji koriste u praksi Dabigatran.

Dabigatran ili Pradaksa je antikoagulant koji djelotvorno djeluje u liječenju tromboze i tromboembolijskih bolesti. Vjerujem da ovaj alat ima dobar učinak i uvijek donosi pozitivan rezultat.

Često prepisujem pacijentima s teškim oblicima tromboze dubokih vena i tromboembolije. Mnogi od njih bilježe da se gotovo od prvih dana upotrebe zdravstveno stanje značajno poboljšalo. Međutim, ovaj lijek ima veliki broj kontraindikacija i nuspojava koje mogu uzrokovati ozbiljne štete po zdravlje.

Specijalist za flebologa

Često prepisujem Dabigatran za moje pacijente. Po mom mišljenju, ovo je jedan od učinkovitih tretmana za trombozu i tromboembolijske bolesti.

To uvelike olakšava tijek akutnih oblika patologija, smanjuje upalu, bol. Ipak, ovaj lijek ima brojne kontraindikacije i nuspojave, pa ga treba uzimati s velikim oprezom i samo prema svjedočenju liječnika.

Voditelj jedinice za intenzivnu njegu

Iz prakse primjene

Pacijenti uzimaju riječ.

Nakon potpunog pregleda kod flebologa, dijagnosticirana je duboka venska tromboza s relapsirajućim tijekom. Meni je liječnik propisao lijek Dabigatran.

Dnevno uzimam 300 mg ovog lijeka. Tijek liječenja je doživotan. Nakon što sam počela uzimati ovaj lijek, stanje se znatno popravilo, a bol i nelagodnost su nestali.

Galina, 57 godina

Već sam imao trombozu i tromboemboliju. Nakon konzultacija i pregleda, liječnik je propisao da uzima Dabigatran. Dnevno uzimam 2 kapsule u 110 mg. Tijek liječenja je 6 mjeseci. Tijekom tog razdoblja primijetio sam pozitivne rezultate. Stanje mi je postalo puno bolje, upala je nestala, bol je nestala. Počeo sam se osjećati mnogo lakše.

Konstantin, 62 godine

Cijena ujeda

Cijena paketa Dabigatran s 60 kapsula od 110 mg je oko 2800-3000 rubalja, za paket s 10 kapsula 75 mg 100-1200 rubalja i sa 30 kapsula 150 mg 1400-1700 rubalja.

Analogi Dabigatrana, koji se mogu zamijeniti lijekom ako je potrebno ili u odsustvu istog u ateca:

Upute za uporabu lijekova, analoga, mišljenja

Upute iz pills.rf

Glavni izbornik

Samo najnovije službene upute za uporabu lijekova! Upute za lijekove na našim stranicama objavljuju se u nepromijenjenom obliku, u kojem se nalaze na lijekovima.

Dabigatran eteksilat *

LIJEKOVI PRIJEMNOG PRAZNIKA PRIMJENJUJU SE PACIJENTU SAMO LIJEČNIKA. OVO UPUTSTVO SAMO ZA MEDICINSKE RADNIKE.

Opis aktivne tvari Dabigatran eteksilat / Dabigatrani etexilas.

Formula: C34H41N7O5, kemijski naziv: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksiloksi) karbonil] amino] iminometil] fenil] amino] metil] -1-metil-1H-benzimidazol-5-il-] Metansulfonat -N-piridinil-beta-alanin etil estera.
Farmakološka skupina: hematotropna sredstva / antikoagulanti.
Farmakološko djelovanje: antikoagulant, antitrombotski.

Farmakološka svojstva

Dabigatran eteksilat je antikoagulant, izravni inhibitor trombina. Dabigatran eteksilat je nefarmakološki aktivan, niskomolekularni prekursor aktivnog oblika dabigatrana. Kada se dabigatran proguta, eteksilat se brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu, a kao rezultat hidrolize, koja je katalizirana esterazama, pretvara se u plazmu i jetru u dabigatran. Dabigatran je glavna aktivna tvar u serumu, koja snažno, konkurentno, reverzibilno inhibira trombin. Inhibicija aktivnosti trombina (serin proteaze) sprječava stvaranje krvnog ugruška, jer trombin pretvara fibrinogen u fibrin u procesu kaskade koagulacije. Dabigatran inhibira fibrin-vezujući trombin, slobodnu trombinsku i trombin-induciranu agregaciju trombocita. Antikoagulantna aktivnost i antitrombotski učinak dabigatrana potvrđeni su u eksperimentalnim istraživanjima na različitim modelima ex vivo tromboze i in vivo. Prikazana je izravna veza između težine antikoagulantnog učinka i koncentracije dabigatrana u serumu. Dabigatran produžuje vrijeme koagulacije ekarina, trombinsko vrijeme, aktivirano djelomično tromboplastinsko vrijeme.
Kada se lijek uzima oralno, brzo se povećava njegov sadržaj u serumu i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme. Maksimalna koncentracija dabigatran eteksilata je postignuta unutar 30 - 120 minuta. Kada se dostigne maksimalna koncentracija, razine dabigatrana u serumu smanjuju se biexponentially, konačni poluživot je oko 11 sati. Konačni poluživot s ponovnom primjenom lijeka je približno 12 - 14 sati. Poluživot ne ovisi o dozi. Ako je funkcija bubrega oslabljena, poluvrijeme eliminacije se produljuje. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana pri uzimanju dabigatran eteksilata u kapsulama obloženim hipromelozom je oko 6,5%. Hrana ne utječe na bioraspoloživost lijeka, ali vrijeme do maksimalne koncentracije povećava se za 2 sata. Brzina apsorpcije lijeka se smanjuje kada se koristi dabigatran eteksilat u bolesnika od 1 do 3 sata nakon operacije. Anestezija, pareza gastrointestinalnog trakta, kirurgija mogu biti važni u usporavanju apsorpcije lijeka. Obično je smanjenje stope apsorpcije lijeka opaženo samo na dan operacije. Daljnja apsorpcija dabigatrana dolazi brzo, maksimalna koncentracija se postiže 2 sata nakon gutanja. Povezan s proteinima plazme 34-35%. Volumen distribucije dabigatrana je 60 - 70 litara. Dabigatran eteksilat u procesu hidrolize pod djelovanjem esteraze potpuno se i brzo pretvara u dabigatran, koji je glavni aktivni metabolit u krvnom serumu. Nakon konjugacije dabigatrana, formiraju se 4 farmakološki aktivna izomera acilglukuronida: 1-0, 2-O, 3-0, 4-O. Ostali metaboliti određuju se samo primjenom visoko osjetljivih metoda. Dabigatran se izlučuje nepromijenjen, uglavnom (85%) putem bubrega, 6% izlučuje crijeva. Nakon 168 sati nakon davanja označenog radioaktivnog lijeka, 88 - 94% doze se eliminira iz tijela. Kod starijih bolesnika vrijednosti površine ispod koncentracijske krivulje su vrijeme, a maksimalna koncentracija je veća za 40–60% odnosno 25% za mlade osobe. Ove promjene povezane su sa smanjenjem klirensa kreatinina u dobi. Kada je funkcionalno stanje bubrega poremećeno, površina ispod krivulje koncentracije - vrijeme i poluživot povećavaju se ovisno o klirensu kreatinina.

svjedočenje

Terapija plućne tromboembolije ili / i akutne duboke venske tromboze i prevencija smrti od ovih bolesti; sprječavanje sistemske tromboembolije, moždanog udara i smanjenje kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika s atrijskom fibrilacijom; prevencija venske tromboembolije u bolesnika nakon ortopedskih operacija; sprječavanje plućne embolije ili / i rekurentne tromboze dubokih vena i smrti od tih bolesti.

Metoda primjene dabigatran eteksilata i doza

Dabigatran eteksilat se uzima usta. Dnevna doza je 110 - 300 mg, ovisno o dokazima; lijek se uzima 1 - 2 puta dnevno; režim liječenja i trajanje primjene ovise o kliničkoj situaciji i indikacijama. Ako je potrebno dijeliti dabigatran eteksilat i aktivne inhibitore P-glikoproteina (kinidin, amiodaron, verapamil), kao i kod umjerenog oštećenja funkcionalnog stanja bubrega (s klirensom kreatinina 30-50 ml / min), u bolesnika starijih od 75 godina ili u povijesti na gastrointestinalno krvarenje treba prilagoditi režim doziranja. Prijelaz iz primjene dabigatrana u parenteralnu primjenu antikoagulansa i obratno, kao i od primjene dabigatran eteksilata na unos antagonista vitamina K i obratno, treba provesti prema posebnoj shemi ovisno o kliničkoj situaciji i indikacijama.
Upotrebljavajte dabigatran eteksilat s oprezom kada su u uvjetima povećanog rizika od krvarenja. Kada uzimate dabigatran, moguće je krvarenje bilo koje lokalizacije. Smanjenje hemoglobina i / ili hematokrita u krvi, smanjenje krvnog tlaka su razlozi za traženje izvora krvarenja. Za otkrivanje prekomjerne antikoagulantne aktivnosti lijeka potrebno je primijeniti testove za određivanje vremena zgrušavanja trombina ili ekarinova. Kada ti testovi nisu dostupni, potrebno je koristiti test za određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.
Prijem dabigatran eteksilata mora se poništiti s razvojem akutnog zatajenja bubrega.
Smanjenje funkcije bubrega (s klirensom kreatinina 30-50 ml / min), starost preko 75 godina, kombinirana uporaba inhibitora P-glikoproteina može dovesti do povećanja razine lijeka u serumu. Prisutnost tih čimbenika (čak i jednog) može povećati rizik od krvarenja.
Ne preporučuje se uporaba dronedarona i dabigatrana zajedno.
Zajednička upotreba dabigatran eteksilata i sljedećih lijekova može povećati rizik od krvarenja: derivati ​​heparina, nefrakcionirani heparin (osim za doze potrebne za održavanje prohodnosti arterijskog ili venskog katetera), natrij fondaparinuks, heparine male molekulske mase, glikoprotein GP IIb blokatore i dijetalna ljepila., tikagrelor, dekstran, tiklopidin, rivaroksaban, inhibitori P-glikoproteina (takrolimus, itrakonazol, ciklosporin, nelfinavir, ritonavi Sakvinavir), K, vitamin antagonisti drugim antikoagulantima Antitrombocitni lijekovi (uključujući aspirin i klopidogrel), nesteroidni protuupalni lijekovi, selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina.
S povećanim rizikom od krvarenja (na primjer, nedavnom ekstenzivnom traumom, biopsijom, bakterijskim endokarditisom) potrebno je pratiti bolesnikovo stanje za pravovremeno otkrivanje znakova krvarenja.
Upotreba fibrinolitičkih agensa može se razmatrati samo pri normalnim vrijednostima trombina, ekarinovog vremena zgrušavanja, aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena.
Bolesnici koji primaju lijek povećavaju rizik od krvarenja tijekom invazivnih postupaka ili kirurških zahvata. Stoga dabigatran eteksilat treba ukinuti najmanje jedan dan prije držanja. Prije izvođenja opsežnih operacija koje zahtijevaju potpunu hemostazu, ili u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, lijek treba prekinuti 2-4 dana prije operacije. Morate znati da se klirens dabigatrana može produljiti u slučaju zatajenja bubrega. Dabigatran eteksilat kontraindiciran je kod teškog zatajenja bubrega (s klirensom kreatinina manjim od 30 ml / min), ali ako se lijek i dalje koristi, treba ga otkazati najmanje 5 dana prije operacije. Prijem dabigatran eteksilata treba privremeno prekinuti tijekom hitne operacije. Kirurški zahvat preporuča se obaviti ne ranije od 12 sati nakon zadnje doze dabigatran eteksilata, ako postoji takva mogućnost. Rizik od krvarenja se povećava ako se operacija ne može odgoditi. U tom slučaju, procijenite omjer potrebe za hitnom intervencijom i rizik od krvarenja.
Postupci poput spinalne anestezije također mogu zahtijevati potpunu obnovu hemostaze. Kod ponovljene ili traumatske punkcije kralježnice i produljene uporabe epiduralnog katetera, rizik od razvoja epiduralnog hematoma ili krvarenja kralježnice može se povećati. Prva doza lijeka ne smije se koristiti do 2 sata nakon uklanjanja katetera. Bolesnike treba nadzirati kako bi se isključili neurološki simptomi koji mogu biti uzrokovani epiduralnim hematomom ili krvarenjem kralježnice.
Dabigatran eteksilat koristiti oprezno vozačima vozila i osoba čija su zanimanja povezana s povećanom koncentracijom i psihomotornom brzinom.

kontraindikacije

preosjetljivosti; hemoragijska dijateza; klinički značajno krvarenje; spontano ili farmakološki izazvano oštećenje hemostaze; teškog zatajenja bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min); oštećenje organa kao posljedica klinički značajnog krvarenja (uključujući hemoragijski moždani udar unutar šest mjeseci prije početka liječenja); prisutnost malignih tumora s visokim rizikom krvarenja; značajan rizik od velikih krvarenja iz nedavnih ili već postojećih ulceracija gastrointestinalnog trakta; nedavna operacija kralježnice ili mozga ili oftalmološka operacija, nedavno intrakranijalno krvarenje, nedavno oštećenje kralježnice ili mozga; prirođene arteriovenske defekte; vaskularne aneurizme ili velike intracerebralne ili intravertebralne vaskularne poremećaje; sumnja ili prisutnost proširenih vena jednjaka; dijeljenje ketokonazola za sistemsku primjenu, itrakonazol, ciklosporin, dronedaron, takrolimus; primjena bilo kojih drugih antikoagulansa, uključujući heparine niske molekularne težine (dalteparin, enoksaparin i drugi), nefrakcionirani heparin, oralni antikoagulansi (rivaroksaban, varfarin, apiksaban i drugi), derivati ​​heparina (fondaparinuks i drugi), osim iz razloga za razlog razloga za razlog prijenosa šifre u slučaju korištenja nefrakcioniranog heparina u dozama koje su potrebne za održavanje arterijskog ili centralnog venskog katetera; prisutnost protetskog srčanog ventila; oslabljena funkcija jetre i patologija jetre koji mogu utjecati na preživljavanje; dobi do 18 godina (nema kliničkih podataka).

Ograničenja uporabe

Stanja koja povećavaju rizik od krvarenja: umjereno smanjena funkcija bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml / min), dob 75 godina i stariji, dijeljenje inhibitora P-glikoproteina (osim onih naznačenih u kontraindikacijama), kongenitalne ili stečene bolesti sustava zgrušavanja krvi, tjelesna težina manja od 50 kg, trombocitopenija ili funkcionalni defekti trombocita, istodobna primjena acetilsalicilne kiseline, nesteroidni protuupalni lijekovi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, pidogrel, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina, kao i drugi lijekovi čija uporaba može poremetiti hemostazu; bakterijski endokarditis, nedavna opsežna trauma ili biopsija, gastritis, ezofagitis ili gastroezofagealna refluksna bolest.

Koristiti tijekom trudnoće i dojenja

Podaci o uporabi dabigatran eteksilata tijekom trudnoće nisu dostupni. Nepoznati rizik kod ljudi. Negativni učinci na postnatalni razvoj novorođenčadi ili plodnost u eksperimentalnim istraživanjima nisu utvrđeni. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije kako bi isključile početak trudnoće tijekom terapije lijekovima. U slučaju trudnoće, primjenu lijeka treba prekinuti, osim u slučajevima kada je namjeravana korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus. U vrijeme liječenja eteksilatom dabigatrana dojenje treba prekinuti.

Nuspojave dabigatran eteksilata

Krvni i krvožilni sustav: trombocitopenija, anemija, krvarenje, hematom, krvarenje iz rane.
Živčani sustav: intrakranijsko krvarenje.
Imunološki sustav: reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, pruritus, urtikariju, bronhospazam.
Probavnog sustava: rektalno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, hemoroidi krvarenje, proljev, abdominalna bol, dispepsija, ulceracije sluznice gastrointestinalnog trakta, mučnina, bolest gastroezofagealnog refluksa, gastroezofagit, povraćanje, povećanje jetrenih transaminaza, disfagija, hyperbilirubinemia, povreda funkcije jetre.
Dišni sustav: hemoptiza, krvarenje iz nosa.
Mišićno-koštani sustav: hemartroza.
Urogenitalni sustav: hematurija, urogenitalno krvarenje.
Kožno i potkožno tkivo: kožni hemoragijski sindrom.
Oštećenja, toksičnost i komplikacije iz postupaka: krvarenje s mjesta umetanja katetera, krvarenje s mjesta ubrizgavanja, krvarenje s mjesta kirurškog pristupa, post-traumatski hematom, krvarenje nakon liječenja rane, hematom nakon liječenja rane, izlučivanje iz rane, iscjedak iz rane nakon zahvata postoperativna anemija, drenaža rana, drenaža nakon liječenja rane.

Interakcija dabigatran eteksilata s drugim tvarima

Istovremena upotreba dabigatran eteksilata s lijekovima (uključujući antagoniste vitamina K), koji utječu na koagulacijske procese ili hemostazu, može značajno povećati rizik od krvarenja.
Dabigatran eteksilat je supstrat za transportnu molekulu P-glikoproteina. Kombinirana upotreba inhibitora P-glikoproteina (verapamil, amiodaron, dronedaron, kinidin, klaritromicin, ketokonazol za sustavnu primjenu, ulipristal, tikagrelor, takrolimus, ciklosporin) povećava razinu dabigatrana u serumu.
Dabigatran eteksilat nije klinički značajan inhibitor P-glikoproteina. Kod dijeljenja dabigatran eteksilata i digoksina, koji je supstrat P-glikoproteina, nije uočena farmakokinetička interakcija. Vandetanib, čije se izlučivanje odvija uz sudjelovanje prijenosnika P-glikoproteina, može povećati koncentraciju dabigatran eteksilata u plazmi.
Potrebno je izbjegavati dijeljenje dabigatran eteksilata s induktorima P-glikoproteina (rifampicin, karbamazepin, gospina trava i drugi), budući da je učinak dabigatrana smanjen.
Prilikom dijeljenja dabigatran eteksilata i acetilsalicilne kiseline, klopidogrel povećava rizik od krvarenja.
Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe smanjuju površinu ispod krivulje koncentracije - vrijeme dabigatran eteksilata.

predozirati

Predoziranjem dabigatran eteksilatom mogu se razviti hemoragične komplikacije. Ukidanje lijeka, provođenje simptomatskog liječenja; preporuča se osigurati adekvatnu diurezu; provodi nadopunjavanje volumena cirkulirajuće krvi i kirurške hemostaze; moguća je transfuzija svježe zamrznute plazme ili uporaba svježe pune krvi; rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati II, IX ili X faktori koagulacije ili koncentrati aktiviranog kompleksa protrombina; kod trombocitopenije može se razmotriti uporaba mase trombocita; lijek se može eliminirati tijekom hemodijalize, ali je kliničko iskustvo s dijalizom u predoziranju ograničeno; specifični antidot je odsutan.

Dabigatran eteksilat (Dabigatran eteksilat)

Sadržaj

Strukturna formula

Rusko ime

Latinski naziv tvari Dabigatran eteksilat

Kemijsko ime

Etil 3-<[(2-<[(4-fenil) amino] metil> -1-metil-1H-benzimidazol-5-il) karbonil] (piridin-2-il-amino) propanoat (kao mesilat)

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Dabigatran eteksilat

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Značajke tvari Dabigatran eteksilat

Izravni inhibitor trombina.

Dabigatran eteksilat mesilat - od žuto-bijelog do žutog praha. Zasićena otopina u vodi ima topljivost od 1,8 mg / ml. Lako topljiv u metanolu, slabo topljiv u etanolu i slabo topljiv u izopropanolu. Molekulska masa - 723,86 (mesilat); 627,75 (baza).

farmakologija

Dabigatran eteksilat je niskomolekularni nefarmakološki aktivni prekursor aktivnog oblika dabigatrana. Nakon gutanja dabigatrana, eteksilat se brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu i pretvara se u dabigatran hidrolizom, kataliziranom esterazama, u jetri i krvnoj plazmi. Dabigatran je jak konkurentni reverzibilni izravni inhibitor trombina i glavna aktivna tvar u krvnoj plazmi. Budući da trombin (serinska proteaza) pretvara fibrinogen u fibrin tijekom koagulacije, inhibicija aktivnosti trombina sprječava stvaranje tromba. Dabigatran ima inhibitorni učinak na slobodni trombin, trombin vezan na fibrinski ugrušak i trombinom induciranu agregaciju trombocita. U eksperimentalnim istraživanjima na različitim modelima tromboze in vivo i ex vivo, nakon oralne primjene potvrđeni su antitrombotski učinak i antikoagulantna aktivnost dabigatrana nakon iv primjene i dabigatran eteksilata. Utvrđena je izravna korelacija između koncentracije dabigatrana u krvnoj plazmi i ozbiljnosti antikoagulantnog učinka. Dabigatran produljuje APTT, ekarinovo vrijeme zgrušavanja (EVS) i trombinsko vrijeme (TV).

Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon endoproteze velikih zglobova

Rezultati kliničkih ispitivanja u bolesnika koji su podvrgnuti ortopedskim operacijama - artroplastika zglobova koljena i kuka - potvrdili su zadržavanje parametara hemostaze i ekvivalentnost 75 ili 110 mg dabigatran eteksilata nakon 1-4 sata nakon operacije i naknadnu dozu održavanja od 150 ili 220 mg jednom dnevno 6-10 dana (s operacijom na zglobu koljena) i 28–35 dana (na zglobu kuka) u usporedbi s enoksaparin natrijem u dozi od 40 mg 1 put dnevno, koja je korištena dan prije i nakon operacije.

Ekvivalentnost antitromboznog učinka dabigatran eteksilata prikazana je kada je korišteno 150 ili 220 mg u usporedbi s natrijevim enoksaparinom u dozi od 40 mg na dan pri ocjenjivanju glavne krajnje točke, što uključuje sve slučajeve VTE i smrtnosti svih uzroka.

Prevencija moždanog udara i sistemske tromboembolije u bolesnika s fibrilacijom atrija

Uz dugotrajnu, u prosjeku oko 20 mjeseci, primjenu u bolesnika s atrijskom fibrilacijom i umjerenim ili visokim rizikom od moždanog udara ili sistemske tromboembolije, pokazalo se da dabigatran eteksilat u dozi od 110 mg, primijenjen 2 puta dnevno, nije bio lošiji od varfarina za prevenciju moždanog udara i sistemskog tromboembolija u bolesnika s atrijskom fibrilacijom; također u skupini dabigatrana, opaženo je smanjenje rizika od intrakranijalnog krvarenja i ukupne stope krvarenja. Primjena veće doze (150 mg 2 puta dnevno) značajno je smanjila rizik od ishemijskog i hemoragičnog moždanog udara, kardiovaskularne smrtnosti, intrakranijalnog krvarenja i ukupne učestalosti krvarenja u usporedbi s varfarinom. Niža doza dabigatrana bila je obilježena značajno nižim rizikom od velikog krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Neto klinički učinak je određen određivanjem kombinirane krajnje točke, uključujući učestalost moždanog udara, sistemsku tromboemboliju, plućnu tromboemboliju, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularnu smrtnost i veliko krvarenje.

Godišnja incidencija tih događaja u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat bila je niža nego u bolesnika koji su primali varfarin.

Promjene laboratorijskih parametara funkcije jetre u bolesnika liječenih dabigatran eteksilatom primijećene su s usporedivom ili manjom učestalošću u usporedbi s bolesnicima koji su primali varfarin.

Prevencija tromboembolije u bolesnika s protetskim srčanim zaliscima

Tijekom kliničkih ispitivanja primjene dabigatrana i varfarina faze II u bolesnika koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu radi zamjene srčanog zaliska s mehaničkom protezom (nedavne operacije i operacije provedene prije više od 3 mjeseca), otkriveno je povećanje učestalosti tromboembolije i ukupnog krvarenja (uglavnom zbog manjeg krvarenja). ) u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat. U ranom postoperativnom razdoblju glavno krvarenje je uglavnom obilježeno hemoragijskim izljevom u perikardiju, osobito u bolesnika kojima je dabigatran eteksilat propisan u ranom razdoblju (3. dan) nakon kirurške zamjene srčanih zalistaka.

Tromboembolijske komplikacije i krvarenje u bolesnika s protetskim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost dabigatran eteksilata procijenjena je u studiji RE-ALIGN, u kojoj su bolesnici s bikuspidalnim mehaničkim protetskim srčanim zaliscima (nedavno implantirani ili implantirani više od 3 mjeseca prije uključivanja bolesnika u studiju) randomizirani na primanje varfarina ili dabigatran eteksilata u dozi od 150, 220 ili 300 mg dva puta dnevno. Studija RE-ALIGN prekinuta je rano zbog veće učestalosti tromboembolije (tromboza ventila, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada i infarkta miokarda) i većih krvarenja (uglavnom poslijeoperacijski izljev perikarda koji zahtijeva intervenciju za uspostavljanje hemodinamske ravnoteže) u skupinama liječenih dabigatranom u odnosu na skupina za liječenje varfarina. Ta krvarenja i tromboembolijske komplikacije zabilježene su i kod pacijenata koji su počeli uzimati dabigatran eteksilat u roku od tri dana nakon operacije radi implantacije mehaničkog ventila i kod pacijenata kod kojih su ventili implantirani više od 3 mjeseca prije uključivanja u studiju. U tom smislu, upotreba dabigatran eteksilata kontraindicirana je u bolesnika s mehaničkim protetskim ventilima (vidi "Kontraindikacije").

Primjena dabigatran eteksilata za prevenciju tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s atrijskom fibrilacijom ili u prisutnosti drugih oblika srčanih bolesti srca, uključujući prisutnost bioprosteze srčanog zaliska, nije ispitana i ne preporučuje se.

Liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) i / ili plućne tromboembolije (PE) i prevencija smrti uzrokovane tim bolestima

Rezultati kliničkih ispitivanja u bolesnika s akutnom THV i / ili plućnom embolijom koji su u početku primali parenteralnu terapiju najmanje 5 dana potvrdili su da dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg, primijenjen 2 puta dnevno, nije bio niži od varfarina u smislu učinkovitosti u smanjenju učestalost ponavljajućih simptomatskih THV i / ili plućne embolije i smrti uslijed tih bolesti tijekom 6-mjesečnog razdoblja liječenja. U bolesnika liječenih dabigatran eteksilatom krvarenje je uočeno mnogo rjeđe nego u bolesnika koji su primali varfarin.

Incidencija infarkta miokarda u svim tekućim studijama s VTE u svim tretiranim skupinama bila je niska.

Pokazatelji funkcije jetre. U ispitivanjima s aktivnim usporednim lijekovima moguće su promjene parametara funkcije jetre u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat, s usporedivom ili manjom učestalošću nego u bolesnika koji su primali varfarin. U studiji s placebom nije bilo značajne razlike u promjenama pokazatelja funkcije jetre, vjerojatno klinički značajnih, između skupina koje su koristile dabigatran i placebo.

Prevencija recidiva THV i / ili plućne embolije i smrti uzrokovane tim bolestima

Rezultati kliničke studije u bolesnika s rekurentnom DVT i PE, koji su primali antikoagulantnu terapiju od 3 do 12 mjeseci i koji su je trebali nastaviti, potvrdili su da liječenje dabigatran eteksilatom u dozi od 150 mg dva puta dnevno nije inferiorno terapijskom učinku varfarina (p = 0.0135). U bolesnika liječenih dabigatran eteksilatom krvarenje je uočeno mnogo rjeđe nego u bolesnika koji su primali varfarin.

U studiji koja je uspoređivala dabigatran eteksilat s placebom u bolesnika koji su već primali antagoniste vitamina K u razdoblju od 6 do 18 mjeseci, utvrđeno je da je dabigatran bolji od placeba u sprječavanju recidiva simptomatskog DVT / PELA, uključujući smrtne slučajeve iz nepoznatog uzroka; smanjenje rizika za razdoblje liječenja bilo je 92% (p 80 ml / min.

Kod primjene hemodijalize u bolesnika bez fibrilacije atrija utvrđeno je da je količina lijeka izlučena proporcionalna brzini protoka krvi. Trajanje dijalize pri brzini protoka dijalizata od 700 ml / min. bio je 4 h, a brzina protoka krvi bila je 200 ml / min ili 350-390 ml / min. To je rezultiralo uklanjanjem 50 odnosno 60% koncentracija slobodnog i ukupnog dabigatrana. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana smanjivala se s smanjenjem koncentracije u plazmi, a odnos između PK i PD nije se promijenio.

Disfunkcija jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (7-9 bodova po Child-Pugh skali) nije bilo promjene u koncentraciji dabigatrana u krvnoj plazmi u usporedbi s bolesnicima bez oštećene funkcije jetre.

Tjelesna težina U ispitivanjima su bazalne koncentracije dabigatrana u bolesnika s tjelesnom težinom> 100 kg bile približno 20% niže nego u bolesnika s masom od 50 do 100 kg. Tjelesna težina većine (80,8%) bolesnika bila je ≥ 50–12 mjeseci u 4936, 4939 i 5193 bolesnika,> 24 mjeseca kod 2387, 2405 i 2470 bolesnika, s prosječnom izloženošću od 20,5; 20,3 i 21,3 mjeseca, ukupno osoba-godina 10,242; 10,261 i 10,659.

Prestanak uporabe lijekova u studiji RE-LY

Učestalost nuspojava koje su dovele do prestanka liječenja bila je 21% za one koji su uzimali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg i 16% za one koji su primali varfarin. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida dabigatran eteksilata bile su krvarenje i gastrointestinalni događaji (npr. Dispepsija, mučnina, bol u gornjem dijelu trbuha, gastrointestinalno krvarenje, proljev).

Informacije o dozi od 110 mg dabigatran eteksilata su ograničene jer ova doza nije odobrena za uporabu za tu indikaciju.

U nastavku su podaci o učestalosti velikih krvarenja tijekom razdoblja liječenja u RE-LY studiji. Veliko krvarenje definirano je kao krvarenje, praćeno jednim ili više sljedećih simptoma: smanjenje razine hemoglobina od ≥2 g / dL, transfuzija ≥ 2 jedinice crvenih krvnih stanica, krvarenje u vitalnom području ili sa smrtnim ishodom. Intrakranijsko krvarenje uključivalo je intracerebralni (hemoragijski moždani udar), subarahnoidni i subduralni krvarenje.

Potvrđeni slučajevi velikih krvarenja u bolesnika 1 tijekom razdoblja liječenja

Uz naslov, naveden je broj pacijenata kod kojih je zabilježeno veliko krvarenje pri uzimanju dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg; u zagradama - učestalost ovog krvarenja u postocima na 100 osoba-godina (%) 2; odvojeni zarezima - slični podaci u skupini pacijenata koji koriste varfarin; u daljnjem tekstu, omjer rizika od dabigatran eteksilata / varfarina (95% CI).

Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg uzimalo je 6059 bolesnika, a varfarin - 5998 bolesnika.

Glavno krvarenje 3: 350 (3.47), 374 (3.58), 0.97 (0.84; 1.12).

Intrakranijsko krvarenje 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemoragijski moždani udar 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Ostali tipovi intrakranijalnog krvarenja: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Gastrointestinalno krvarenje: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Fatalno krvarenje 6: 7 (0.07), 16 (0.15), 0.45 (0.19; 1.1).

- Intrakranijsko krvarenje: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakranijalno krvarenje 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Pacijenti tijekom liječenja ili 2 dana nakon prestanka ispitivanja. Slučajevi velikog krvarenja unutar svake potkategorije izbrojani su jednom za jednog pacijenta, ali pacijenti mogu imati krvarenje iz nekoliko podkategorija.

2 Godišnja učestalost događaja na 100 bolesničkih godina = 100 × broj sudionika s događajem / osobom-godinom. Osobe-godine su definirane kao kumulativni broj dana od prve doze lijeka do dana početka događaja, dan posljednje doze lijeka + 2, datum smrti (bilo koji datum koji je došao prvi) u svih liječenih bolesnika, podijeljeno sa 365,25. U slučaju ponovljenih događaja iste kategorije, razmatran je prvi događaj.

3 Definirano kao krvarenje, popraćeno jednim ili više sljedećih simptoma: smanjenje razine hemoglobina od ≥2 g / dl, transfuzija ≥ 2 jedinice crvenih krvnih stanica, krvarenje u vitalnom području ili sa smrtnim ishodom.

4 Intrakranijsko krvarenje uključivalo je intracerebralni (hemoragijski moždani udar), subarahnoidni i subduralni krvarenje.

5 Prema rezultatima analize provedene tijekom liječenja na temelju sigurnosti u populaciji.

6 Fatalno krvarenje: potvrđeno je veliko krvarenje, kako je gore definirano, a istraživač je naveo smrtni ishod, čiji je glavni uzrok krvarenje.

Ekstrakranijalno fatalno krvarenje: veliko krvarenje, kako je gore definirano, i izjavu o smrti, čiji je glavni uzrok krvarenje, ali bez simptoma intrakranijalnog krvarenja na temelju kliničke procjene istraživača.

U bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg uočena je viša razina bilo kakvog gastrointestinalnog krvarenja u usporedbi s bolesnicima koji su primali varfarin (6,6 odnosno 4,2%).

Rizik od velikog krvarenja bio je sličan kada su uzimali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg i varfarinu u svim glavnim podskupinama koje su definirane osnovnim karakteristikama, osim u godinama kada je postojala sklonost ka većoj učestalosti velikih krvarenja pri uzimanju dabigatran eteksilata (omjer rizika 1.2; 95 % CI: 1 do 1,5) za pacijente ≥75 godina.

Gastrointestinalne nuspojave

Bolesnici koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg imali su veću učestalost gastrointestinalnih nuspojava (35 naspram 24% bolesnika koji su primali varfarin). To su obično bile dispepsija (uključujući bol u gornjem dijelu trbuha, bol u trbuhu, nelagodnost u trbuhu i epigastrična nelagodnost) i simptomi nalik gastritisu (uključujući GERB, ezofagitis, erozivni gastritis, krvarenje želuca, hemoragični gastritis, hemoragični erozivni gastritis, čir GIT).

U studiji RE-LY prijavljene su preosjetljivost na lijekove (uključujući urtikariju, osip i pruritus), alergijski edem, anafilaktičku reakciju i anafilaktički šok.

Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg primio je 2553 bolesnika, a varfarin - 2554 bolesnika.

Glavno krvarenje 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Fatalno krvarenje: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Krvarenje u vitalnom području ili organu: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Smanjenje Hb ≥2 g / dL ili transfuzija ≥2 jedinice pune krvi ili crvenih krvnih stanica: 32 (1.3), 38 (1.5).

Jako krvarenje u različitim područjima 2

- Intrakranijalno: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitonealno: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intraartikularni: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskularno: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinalni: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitalno: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Ostalo: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinički značajno krvarenje, koje nije povezano s velikim: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Bilo koje krvarenje: 411 (16.1), 567 (22.7), 0.7 (0.61; 0.79).

Napomena: slučaj teškog krvarenja može zadovoljiti više od jednog kriterija.

1 Bolesnici s najmanje jednom epizodom velikog krvarenja.

2 Područje krvarenja naznačuje procjenitelj. Pacijenti mogu imati krvarenje na više od jednog mjesta.

2 Interval pouzdanosti.

Učestalost gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg bila je 3,1% (2,4% s varfarinom).

Studije RE-MEDY i RE-SONATE pružile su informacije o sigurnosti primjene dabigatran eteksilata za smanjenje rizika od ponovne pojave DVT i PE.

RE-MEDY studija je aktivno kontrolirano ispitivanje (varfarin) u kojem je 1430 bolesnika koji su prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju tijekom 3-12 mjeseci primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg dva puta dnevno. U bolesnika uključenih u studiju RE-MEDY, kombinirano liječenje trajalo je do> 3 godine, prosječna izloženost bila je 473 dana.

Slijedi studija RE-MEDY o učestalosti krvarenja.

Uz ime, broj bolesnika kod kojih je tijekom primanja dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg dva puta dnevno zabilježeno krvarenje; u zagradama - učestalost ovog krvarenja u postocima; odvojeni zarezima - slični podaci u skupini pacijenata koji koriste varfarin; u daljnjem tekstu, omjer rizika (95% CI) 3.

Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg uziman je kod 1430 bolesnika, a varfarin - 1426 bolesnika.

Glavno krvarenje 1: 13 (0.9), 25 (1.8), 0.54 (0.25; 1.16).

- Fatalno krvarenje: 0, 1 (0,1).

- Krvarenje u vitalnom području ili organu: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Smanjenje razina Hb ≥2 g / dL ili transfuzija ≥2 jedinice pune krvi ili crvenih krvnih stanica: 7 (0,5), 16 (1,1).

Velika krvarenja u različitim područjima 2.

- Intrakranij: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokularna: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitonealni: 0,1 (0,1).

- Intraartikularno: 0, 2 (0,1).

- Intramuskularno: 0, 4 (0,3).

- Gastrointestinalni: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitalno: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Ostalo: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinički značajno krvarenje, koje nije povezano s velikim: 71 (5), 125 (8.8), 0.56 (0.42; 0.75).

Bilo koje krvarenje: 278 (19.4), 373 (26.2), 0.71 (0.61; 0.83).

Napomena: slučaj teškog krvarenja može zadovoljiti više od jednog kriterija.

1 Bolesnici s najmanje jednom epizodom velikog krvarenja.

2 Područje krvarenja naznačuje procjenitelj. Pacijenti mogu imati krvarenje na više od jednog mjesta.

3 Interval pouzdanosti.

U studiji RE-MEDY, učestalost bilo kakvog gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg bila je 3,1% (u usporedbi s 2,2% kada je korišten varfarin).

RE-SONATE je placebo kontrolirana studija u kojoj je 684 bolesnika primalo dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg dva puta dnevno nakon 6-18 mjeseci oralne antikoagulantne terapije. U bolesnika uključenih u studiju RE-SONATE, kombinirano liječenje trajalo je do 9 mjeseci, prosječna vrijednost izloženosti bila je 165 dana.

Slijedi studija RE-SONATE o učestalosti krvarenja.

Pored naziva, broj pacijenata kod kojih je tijekom primanja dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg dva puta dnevno zabilježeno krvarenje, u zagradama je postotak ovog krvarenja u postocima, nakon čega slijedi zarez - slični podaci u skupini bolesnika koji su koristili varfarin, a zatim - omjer rizika. (95% CI) 3.

Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg uzimao je 684 bolesnika, a varfarin - 659 bolesnika.

Glavno krvarenje 1: 2 (0,3), 0.

Krvarenje u vitalnom području ili organu: 0, 0.

Gastrointestinalni: 2 (0,3), 0.

Klinički značajno krvarenje, koje nije povezano s velikim: 34 (5), 13 (2), 2.54 (1.34; 4.82).

Bilo koje krvarenje: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Napomena: slučaj teškog krvarenja može zadovoljiti više od jednog kriterija.

1 Bolesnici s najmanje jednom epizodom velikog krvarenja.

2 Područje krvarenja naznačuje procjenitelj. Pacijenti mogu imati krvarenje na više od jednog mjesta.

3 Interval pouzdanosti.

U studiji RE-SONATE, incidencija bilo kakvog gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg bila je 0,7% (0,3% u usporedbi s placebom).

Klinički slučajevi infarkta miokarda

U ispitivanjima s kontroliranom aktivnošću u bolesnika s VTE zabilježena je veća učestalost klinički značajnog infarkta miokarda u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat [20 (0,66 na 100 bolesničkih godina)] nego u bolesnika koji su primali varfarin [5 (0,17) na 100 bolesničkih godina)]. U placebom kontroliranom ispitivanju zabilježena je slična učestalost nefatalnog i fatalnog klinički značajnog infarkta miokarda u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat [1 (0,32 na 100 bolesničkih godina)] i na one koji su primali placebo [1 (0,34% 100 pacijent-godina)].

Gastrointestinalne nuspojave

U četiri osnovne studije, bolesnici koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg imali su sličnu učestalost neželjenih reakcija u probavnom sustavu (24,7 naspram 22,7% kod onih koji su primali varfarin). Dispepsija (uključujući bol u gornjem abdomenu, bol u trbuhu, nelagodnost u trbuhu i neugodnost u epigastriji) uočena je u 7,5% bolesnika koji su uzimali dabigatran eteksilat u odnosu na 5,5% kada su uzimali varfarin, simptome slične gastritisu (uključujući gastritis, GERB, ezofagitis), erozivni gastritis i krvarenje) uočeni su u 3% slučajeva naspram 1,7%.

U 4 osnovna istraživanja, preosjetljivost na lijekove (uključujući urtikariju, osip i pruritus), alergijski edem, anafilaktičku reakciju i anafilaktički šok opaženi su u 0,1% bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat.

Prevencija DVT i PEH nakon proteze kuka

U dva dvostruko slijepa, randomizirana, aktivna kontrolirana ispitivanja dabigatran eteksilata (RE-NOVATE i RE-NOVATE II) bilo je 5476 bolesnika. Demografska obilježja bila su slična u studijama i između liječenih skupina. Približno 45,3% bolesnika bilo je muškog spola, prosječne dobi 63,2 godine. Većina bolesnika bili su bijelci (96,1%), 3,6% mongoloidi i 0,3% negroidi s prosječnim Cl kreatininom od 92 ml / min.

Slučajevi krvarenja u studijama RE-NOVATE i RE-NOVATE II klasificirani su kao glavno krvarenje ako zadovoljavaju najmanje jedan od sljedećih kriterija: krvarenje iz fatalnog stanja; simptomatsko krvarenje u vitalnom području ili organu (intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili retroperitonealno krvarenje); krvarenje uzrokuje smanjenje razine Hb za ≥2 g / dl (1,24 mmol / L) ili više; što rezultira transfuzijom 2 ili više jedinica pune krvi ili crvenih krvnih stanica; koji zahtijevaju prekid liječenja; uzrokuje ponovno otvaranje.

U studiji RE-NOVATE, za procjenu djelotvornosti dabigatran eteksilata u prevenciji DVT i PE, u bolesnika koji su podvrgnuti zamjeni zglobova kuka, dabigatran eteksilat uspoređen je s 75 mg peroralno 1 do 4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg jednom dnevno, dabigatran eteksilat u dozi od 110 mg peroralno nakon 1-4 sata nakon kirurškog zahvata, a zatim 220 mg jednom dnevno i enoksaparin natrija kada se primjenjuje 40 mg jednom dnevno, počevši od večeri prije operacije. U studiji RE-NOVATE II za procjenu učinkovitosti dabigatran eteksilata u prevenciji DVT i PE, u bolesnika koji su podvrgnuti operaciji zamjene kuka, dabigatran eteksilat uspoređen je u dozi od 110 mg peroralno 1 do 4 sata nakon operacije, a zatim 220 mg jednom dnevno. enoksaparin natrij s / c 40 mg jednom dnevno, počevši od večeri prije operacije. U ispitivanjima RE-NOVATE i RE-NOVATE II, pacijenti su 28 do 35 dana primali dabigatran eteksilat ili enoksaparin natrij s prosječnom izloženošću od 33 dana.

U nastavku su prikazani podaci o broju bolesnika koji su imali krvarenje u studijama RE-NOVATE i RE-NOVATE II. Uz ime je broj pacijenata kod kojih je krvarenje zabilježeno tijekom uzimanja dabigatran eteksilata; u zagradama - učestalost ovog krvarenja u postocima; razdvojeni zarezom - slični podaci u skupini bolesnika koji su koristili enoksaparin natrij.

Slučajevi krvarenja u studiji RE-NOVATE

Dabigatran eteksilat u dozi od 220 mg uzimalo je 1146 bolesnika, enoksaparin natrij - 1154 bolesnika.

Glavno krvarenje: 23 (2), 18 (1.6).

Klinički značajno manje krvarenje: 48 (4.2), 40 (3.5).

Bilo koje krvarenje: 141 (12.3), 132 (11.4).

Slučajevi krvarenja u studiji RE-NOVATE II

Dabigatran eteksilat u dozi od 220 mg primio je 1010 pacijenata, enoksaparin natrij - 1003 bolesnika.

Glavno krvarenje: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinički značajno manje krvarenje: 26 (2,6), 20 (2).

Bilo koje krvarenje: 98 (9.7), 83 (8.3).

U dvije studije, učestalost velikih gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika liječenih dabigatran eteksilatom i enoksaparin natrijem bila je ista (0,1%), učestalost bilo kojeg gastrointestinalnog krvarenja iznosila je 1,4% s dabigatran eteksilatom u dozi od 220 mg i 0%., 9% - uz uporabu enoksaparin natrija.

Gastrointestinalne nuspojave

U dvije studije, učestalost gastrointestinalnih nuspojava u bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 220 mg i natrij enoksaparin iznosila je 39,5%, odnosno 39,5%. Dispepsija (uključujući bol u gornjem abdomenu, bol u trbuhu, nelagodnost u trbuhu i neugodnost u epigastriji) zabilježena je u 4,1% bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 220 mg, a kod 3,8% bolesnika koji su primali enoksaparin natrij; simptome slične gastritisu (uključujući gastritis, GERB, ezofagitis, erozivni gastritis i želučano krvarenje) - 0,6 naspram 1%.

U dvije studije reakcija preosjetljivosti na lijek (kao što su urtikarija, osip i svrbež) uočene su u 0,3% bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 220 mg.

Klinički slučajevi infarkta miokarda

U dvije studije, razvoj infarkta miokarda prijavljen je u 2 (0,1%) bolesnika koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 220 mg, te u 6 (0,3%) bolesnika koji su primali enoksaparin natrij.

Daljnje nuspojave utvrđene su tijekom post-marketinškog razdoblja dabigatran eteksilata. Budući da su izvješća o tim reakcijama dobrovoljno primljena od populacije neizvjesne veličine, obično nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili uspostaviti uzročnu vezu s učinkom lijeka.

Bolesnici su imali sljedeće nuspojave: angioedem, trombocitopeniju, čir na jednjaku.

interakcija

Dabigatran eteksilat i dabigatran ne metaboliziraju se enzimima mikrosomalne oksidacije jetre i nisu ni induktori niti inhibitori aktivnosti izoenzima citokroma P450. Stoga se pretpostavlja da dabigatran nema klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijekova s ​​lijekovima, čiji se metabolizam provodi izoenzimima citokroma P450. U kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije detektirana interakcija dabigatrana s atorvastatinom (supstrat CYP3A4) i diklofenakom (supstrat CYP2C9).

Interakcije s P-gp inhibitorima / induktorima: Supstrat za P-gp transportnu molekulu je dabigatran eteksilatni prolijek, ali ne dabigatran. Stoga je zajedničko korištenje ispitivano s inhibitorima i induktorima P-gp transportera. Istovremena primjena inhibitora P-gp (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol za sustavnu primjenu, dronedaron, tikagrelor i klaritromicin) dovodi do povećanja koncentracije dabigatrana u krvnoj plazmi.

Istovremena primjena s inhibitorima P-gp: istovremena primjena s takvim inhibitorima P-gp kao ketokonazolom za sustavnu primjenu, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus i dronedaron, kontraindicirana je. Potreban je oprez kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima P-gp (na primjer, amiodaron, kinidin, verapamil i tikagrelor).

Amiodaron. Uz istovremenu primjenu dabigatran eteksilata s jednom dozom amiodarona (600 mg), uzetim oralno, stupanj i stopa apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita, deetilamidarona, nisu se promijenili. AUC i C vrijednostimaksimum dabigatran se povećao za približno 1,6 i 1,5 puta (60 i 50%).

U studiji bolesnika s atrijskom fibrilacijom koncentracija dabigatrana povećana je za ne više od 14%, nije zabilježen porast rizika od krvarenja. Preporučuje se pratiti bolesnike koji koriste amiodaron i dabigatran eteksilat istovremeno s rizikom od krvarenja, osobito u prisutnosti zatajenja bubrega (od blagih do umjereno teških).

Dronedaron. Nakon istovremene primjene dabigatran eteksilata i dronedarona u dozi od 400 mg jednom, AUC 0 - i Cmaksimum dabigatran se povećao za 2,1 i 1,9 puta (za 114 i 87%), a nakon ponovljene primjene dronedarona u dozi od 400 mg dnevno - 2,4 i 2,3 puta (za 136 i 125%). Nakon jednokratne i ponovljene primjene dronedarona 2 h nakon uzimanja AUC dabigatran eteksilata 0 - 1,3 puta, odnosno 1,6 puta. Dronedaron nije utjecao na konačni T1/2 i bubrežni klirens dabigatrana. Istovremena primjena dabigatran eteksilata i dronedarona kontraindicirana je.

Ticagrelor. Nakon istovremene primjene jedne doze (75 mg) dabigatran eteksilata s punom dozom AUC vrijednosti tikagrelor (180 mg) 0 - i Cmaksimum dabigatran povećao se za 1,73 i 1,95 puta (73 i 95%). Nakon ponovljene primjene tikagrelora (90 mg dva puta dnevno), to povećanje izloženosti dabigatranu (za AUC) 0 - i Cmaksimum) smanjio se na 1,56 puta (do 56%) i do 1,46 puta (do 46%).

Koncentracija dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca povećala se za 1,26 puta (do 26%) u kombinaciji s tikagrelorom u stabilnom stanju ili 1,49 puta (do 49%) kada je korištena udarna doza ticagrelora uz kombiniranu primjenu dabigatran eteksilata uzeta u dozi od 110 mg dva puta dnevno. Povećanje koncentracije bilo je manje izraženo ako je 2 sata nakon uzimanja dabigatrana uzeta doza (180 mg) tikagrelor (do 27%). Kombinirana primjena početne doze (180 mg) tikagrelora i 110 mg dabigatran eteksilata (u stabilnom stanju) povećala je AUC vrijednosti τ ss i Cmax, ss dabigatran 1,49 i 1,65 puta (+49 i 65%), u usporedbi s uzimanjem samo dabigatran eteksilata. Ako je 2 h nakon uzimanja 110 mg dabigatran eteksilata (u stanju ravnoteže) primijenjena početna doza od 180 mg tikagrelor, stupanj povećanja AUC t τ ss i Cmax, ss dabigatran se smanjio na 1,27 puta, odnosno 1,24 puta (+ 27% i 24%) u usporedbi s uzimanjem samo dabigatran eteksilata. Istovremena primjena 90 mg tikagrelora 2 puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg dabigatran eteksilata povećala je ispravljene vrijednosti AUC-a. τ ss i Cmax, ss 1,26 i 1,29 puta, u usporedbi s uzimanjem samo dabigatran eteksilata.

Verapamil. Uz istovremenu primjenu dabigatran eteksilata s verapamilom, koji se primjenjuje oralno, vrijednosti Cmaksimum i AUC dabigatrana se povećava ovisno o vremenu primjene i LF verapamilu.

Najveće povećanje učinka dabigatrana zabilježeno je kod primjene prve doze verapamila u LF-u s trenutnim otpuštanjem, koje je primijenjeno 1 sat prije uzimanja dabigatran eteksilata (Cmaksimum povećao se za 180%, a AUC za 150%). Kada se primjenjuje LF verapamil s polaganim oslobađanjem, taj se učinak postupno smanjuje (Cmaksimum povećana za 90%, AUC - za 70%), kao i uz primjenu višestrukih doza verapamila (Cmaksimum povećao se za 60%, AUC za 50%), što se može objasniti indukcijom P-gp u gastrointestinalnom traktu s produljenom upotrebom verapamila.

Kod primjene verapamila 2 sata nakon uzimanja dabigatran eteksilata nisu uočene klinički značajne interakcije (Cmaksimum povećao se za 10%, a AUC za 20%), jer se nakon 2 sata dabigatran potpuno apsorbira.

U istraživanju bolesnika s atrijskom fibrilacijom koncentracija dabigatrana povećana je za ne više od 21%, nije zabilježen porast rizika od krvarenja.

Nedostaju podaci o interakciji dabigatran eteksilata s verapamilom koji se primjenjuje parenteralno; ne očekuje se klinički značajna interakcija.

Ketokonazol. Ketokonazol za sustavnu uporabu nakon jedne doze od 400 mg povećava AUC 0 - i Cmaksimum dabigatran oko 2,4 puta (138 i 135%), i nakon ponovljene primjene ketokonazola u dozi od 400 mg dnevno - oko 2,5 puta (153 i 149%). Ketokonazol nije utjecao na Tmaksimum i konačni T1/2. Istovremena primjena dabigatran eteksilata i ketokonazola za sustavnu primjenu kontraindicirana je.

Klaritromicin. Uz istovremenu primjenu klaritromicina u dozi od 500 mg 2 puta dnevno s dabigatran eteksilatom nije uočena klinički značajna farmakokinetička interakcija (Cmaksimum povećao se za 15%, AUC za 19%).

Kinidin. AUC vrijednosti τ ss i Cmax, ss dabigatran kada se koristi 2 puta dnevno u slučaju istovremene primjene s kvinidinom u dozi od 200 mg svaka 2 sata do postizanja ukupne doze od 1000 mg povećala se u prosjeku za 53 odnosno 56%.

Interakcija s itrakonazolom, takrolimusom i ciklosporinom nije ispitana, ali iz in vitro podataka možemo očekivati ​​sličan učinak, kao i od interakcije s ketokonazolom. Istovremena uporaba ovih inhibitora P-gp je kontraindicirana.

Istovremena uporaba sa supstratima za P-gp

Digoksin. U studiji provedenoj uz sudjelovanje 24 zdravih ispitanika, uz istodobno propisivanje dabigatran eteksilata s digoksinom, nisu opažene promjene u koncentraciji digoksina i klinički značajne promjene u koncentraciji dabigatrana. Uz istovremenu primjenu dabigatran eteksilata s digoksinom, koji je supstrat P-gp, nije uočena farmakokinetička interakcija. Niti dabigatran ni dabigatran eteksilatni prolijek nisu klinički značajni inhibitori P-gp.

Istovremena uporaba s P-gp induktorima

Istodobnu primjenu dabigatran eteksilata i P-gp induktora treba izbjegavati, jer kombinirana uporaba smanjuje učinke dabigatrana (vidi “Mjere opreza”).

Rifampicin. Preliminarna primjena ispitnog induktora rifampicina u dozi od 600 mg na dan tijekom 7 dana rezultirala je smanjenjem učinaka dabigatrana. Nakon ukidanja rifampicina taj se induktivni učinak smanjio, a sedmi dan učinak dabigatrana bio je blizu početne razine. Tijekom sljedećih 7 dana nije opaženo daljnje povećanje bioraspoloživosti dabigatrana.

Nakon 7 dana liječenja rifampicinom u dozi od 600 mg dnevno AUC 0 - i Cmaksimum ukupni dabigatran smanjen je za 67, odnosno 66%.

Pretpostavlja se da drugi P-gp induktori, kao što je gospina trava ili karbamat, također mogu smanjiti koncentraciju dabigatrana u krvnoj plazmi i trebaju se koristiti s oprezom.

Istovremena uporaba s antiplatketnim agensima

Kombinirana upotreba dabigatran eteksilata s lijekovima koji utječu na hemostazu ili sustav koagulacije, uključujući nefrakcionirani heparin, heparin niske molekularne mase, ASA, NSAR, antagoniste vitamina K, može značajno povećati rizik od krvarenja.

Nefrakcionirani heparin. Može se koristiti u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera.

ASK. Učinak istodobne primjene dabigatran eteksilata i ASA na rizik od krvarenja proučavan je u bolesnika s atrijskom fibrilacijom u randomiziranoj studiji faze II zajedničkog korištenja s ASK. Proučavajući istodobnu primjenu dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg 2 puta dnevno i ASA u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, ustanovljeno je da se rizik od krvarenja može povećati s 12 na 18% (kada se koristi ASA u dozi od 81 mg) i do 24% (kada se koristi ASA) u dozi od 325 mg).

NSAR. NSAID-i koji se koriste za kratkotrajnu analgeziju nakon operacije nisu povećali rizik od krvarenja uz istovremenu primjenu s dabigatran eteksilatom. Dugotrajna primjena NSAID-a povećala je rizik od krvarenja za oko 50%, kako u kombinaciji s dabigatran eteksilatom i varfarinom.

Pažljivo praćenje znakova krvarenja zbog rizika razvoja potrebno je u kombinaciji s NSAID (T1/2 više od 12 sati).

Heparin male molekulske mase. Posebne studije o istovremenoj primjeni dabigatran eteksilata i heparina niske molekularne mase, kao što je enoksaparin natrij, nisu provedene.

24 sata nakon trodnevnog tretmana (40 mg jednom dnevno) s enoksaparin natrijem, izloženost dabigatranu bila je niža nego nakon uzimanja jedne doze od 220 mg dabigatran eteksilata.

Visoka anti-FXa / FII aktivnost opažena je nakon primjene dabigatran eteksilata s enoksaparin natrijem u usporedbi s liječenjem samim dabigatran eteksilatom. Vjeruje se da je to posljedica djelovanja enoksaparin natrija i nema klinički značaj. Ostali testovi povezani s antikoagulantnim djelovanjem dabigatrana nisu se značajno promijenili u odnosu na prethodno liječenje enoksaparin natrijem.

Klopidogrel. Utvrđeno je da istovremena primjena dabigatran eteksilata i klopidogrela ne dovodi do dodatnog povećanja vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Osim toga, prikazane su vrijednosti AUC. τ ss i Cmax, ss dabigatrana, kao i parametara zgrušavanja krvi, koji su praćeni kako bi se procijenio učinak dabigatrana (APTT, EMU ili TB (anti-FIIa), kao i stupanj inhibicije agregacije trombocita (glavni pokazatelj učinka klopidogrela) tijekom kombinirane terapije nisu se promijenili u usporedbi s odgovarajućim pokazateljima u monoterapiji Kada se koristi doza "punjenja" klopidogrela (300 ili 600 mg) vrijednosti AUC τ ss i Cmax, ss dabigatran se povećao za 30-40%.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju pH sadržaja želuca

Promjene u farmakokinetičkim parametrima dabigatrana tijekom populacijske analize pod utjecajem inhibitora protonske pumpe i antacidnih sredstava bile su klinički beznačajne, budući da je ozbiljnost tih promjena bila mala (smanjenje biološke raspoloživosti nije bilo značajno kod propisivanja antacida, a kod primjene inhibitora protonske pumpe 14,6%),

Utvrđeno je da istovremena primjena inhibitora protonske pumpe nije popraćena smanjenjem koncentracije dabigatrana i, u prosjeku, samo neznatno smanjuje njegovu koncentraciju u plazmi (za 11%). Stoga istovremena primjena inhibitora protonske pumpe ne dovodi do povećanja učestalosti moždanog udara ili sistemskog tromboembolizma, posebno u usporedbi s varfarinom, i posljedično tome, smanjenje bioraspoloživosti dabigatrana uzrokovano istovremenom primjenom pantoprazola vjerojatno nema klinički značaj.

Pantoprazol. S kombiniranom primjenom dabigatran eteksilata i pantoprazola, opaženo je smanjenje AUC dabigatrana za 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe korišteni su u kombinaciji s dabigatran eteksilatom u kliničkim ispitivanjima, ali nije uočen učinak na rizik krvarenja ili učinkovitost.

Ranitidin. Ranitidin kada se istodobno koristio s dabigatran eteksilatom nije imao značajan učinak na stupanj apsorpcije dabigatrana.

predozirati

Predoziranje dabigatran eteksilatom može biti popraćeno hemoragijskim komplikacijama, zbog farmakodinamičkih karakteristika lijeka. Ako dođe do krvarenja, zaustavite uporabu. Simptomatsko liječenje je indicirano. S obzirom na glavni put eliminacije dabigatrana (bubrega), preporučuje se da se osigura odgovarajuća diureza. Provodi se kirurška hemostaza i nadopunjavanje BCC-a. Moguće je koristiti svježu punu krv ili transfuziju svježe zamrznute plazme. Budući da dabigatran ima nisku sposobnost vezanja za proteine ​​plazme, može se eliminirati tijekom hemodijalize, međutim, kliničko iskustvo s primjenom dijalize u tim situacijama je ograničeno (vidjeti “Farmakokinetika”).

Kod predoziranja dabigatran eteksilatom mogu se koristiti koncentrati faktora zgrušavanja (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje eksperimentalni podaci koji potvrđuju učinkovitost ovih sredstava u eliminaciji antikoagulantnog učinka dabigatrana, ali nisu provedena nikakva posebna klinička ispitivanja.

U slučaju trombocitopenije ili uz upotrebu antidrombocitnih sredstava dugotrajnog djelovanja, može se razmotriti uporaba mase trombocita. Za situacije u kojima je potrebna brza eliminacija aktivnosti, postoji specifičan antidot dabigatrana (idarucizumab), koji je antagonist farmakodinamičkom djelovanju dabigatrana.

Put primjene

Mjere opreza za tvar Dabigatran eteksilat

Prijevremeni prekid dabigatran eteksilata povećava rizik od tromboznih komplikacija.

Prijevremeni prekid bilo kojeg oralnog antikoagulansa, uključujući dabigatran eteksilat, u nedostatku odgovarajuće alternativne antikoagulantne terapije, povećava rizik od tromboze. Ako se dabigatran eteksilat prekine iz razloga koji nisu patološko krvarenje ili prekidom terapije, razmislite o primjeni drugog antikoagulanta i nastavite uzimati dabigatran eteksilat što je prije moguće s medicinskog stajališta.

Opasnost od krvarenja

Primjena dabigatran eteksilata, kao i drugih antikoagulansa, preporuča se s oprezom u stanjima koja karakterizira povećan rizik od krvarenja. Tijekom terapije dabigatran eteksilatom može se razviti krvarenje različite lokalizacije. Smanjenje koncentracije Hb i / ili hematokrita u krvi, uz smanjenje krvnog tlaka, osnova je za pronalaženje izvora krvarenja.

Liječenje dabigatrana s eteksilatom ne zahtijeva kontrolu antikoagulantne aktivnosti. Test za određivanje MHO ne bi trebao biti korišten, budući da postoje dokazi o pogrešnom precjenjivanju razine MHO.

Da bi se otkrila prekomjerna antikoagulantna aktivnost dabigatrana, testove treba koristiti za određivanje TB ili EMU. U slučaju da ti testovi nisu dostupni, treba koristiti test za određivanje APTT-a.

U studiji RE-LY u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, višak razine APTT-a 2-3 puta u odnosu na normalni raspon prije uzimanja sljedeće doze dabigatran eteksilata bio je povezan s povećanim rizikom od krvarenja.

U farmakokinetičkim ispitivanjima dabigatran eteksilata pokazalo se da bolesnici s smanjenom funkcijom bubrega (uključujući i starije bolesnike) imaju povećanu izloženost lijeku. Primjena dabigatran eteksilata kontraindicirana je u slučaju izražene bubrežne disfunkcije (Cl kreatinin 48 h).

To treba uzeti u obzir prije provođenja bilo kakvih postupaka (vidjeti “Farmakokinetika”).

Dabigatran eteksilat kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin Cl