Image

33 antitrombocitni lijekovi, popis lijekova bez recepta

Antitrombocitni agensi su skupina lijekova koji sprječavaju da se krvne stanice spajaju i tvore krvni ugrušak. Popis antiplateletnih lijekova za lijekove bez recepta ljubazno je pružio liječnik Alla Garkusha.

Antikoagulansi i antitrombocitni agensi, koja je razlika

Ako postoji oštećenje u tijelu, trombociti se šalju na mjesta ozljede, gdje se drže zajedno i formiraju krvne ugruške. On zaustavlja krvarenje u vašem tijelu. Ako imate rez ili ranu, to je izuzetno potrebno. Ali ponekad se trombociti grupiraju unutar krvne žile koja je ozlijeđena, upaljena ili ima aterosklerotske naslage. U svim tim uvjetima nakupljanje trombocita može dovesti do stvaranja krvnih ugrušaka unutar posude. Trombociti se također mogu držati zajedno oko stenta, umjetnih srčanih zalistaka i drugih umjetnih implantata koji se nalaze unutar srca ili krvnih žila. Ravnoteža dvaju prostaglandina: prostaciklinski vaskularni endotel i tromboksan trombocita sprječavaju adheziju trombocita i stvaranje staničnih agregata.

Postoji razlika između antitrombocitnih sredstava i antikoagulansa.

  • Antiplateletna sredstva su lijekovi koji ometaju agregaciju stanica (lijepljenje) i sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka. Daju se osobama s visokim rizikom za stvaranje krvnih ugrušaka. Antiplateletna sredstva imaju blaži učinak.
  • Antikoagulanti su lijekovi koji ometaju koagulaciju. Antikoagulanti se propisuju kako bi se smanjio razvoj srčanog udara ili moždanog udara. To je teška artiljerija za borbu protiv tromboze.
  • heparin,
  • Dicumarol (varfarin),
  • pijavica sline

Ovi lijekovi se mogu koristiti kao profilaksa za prevenciju tromboze dubokih vena, embolije, kao i za liječenje tromboembolije, srčanog udara i perifernih vaskularnih bolesti. Gornja sredstva inhibiraju faktore koagulacije ovisne o vitaminu K i aktivaciju antitrombina III.

Nema krvnih ugrušaka!

Antiplateletna (antiplateletna) i antikoagulantna terapija podupiru prevenciju recidivirajućih moždanih udara. Iako niti oni niti drugi lijekovi ne mogu defragmentirati (uništiti) adherentne krvne stanice (tromb), oni su učinkoviti u očuvanju ugruška od daljnjeg rasta i dalje od okluzije krvnih žila. Upotreba antitrombocitnih sredstava i antikoagulanata omogućila je spasiti živote mnogih pacijenata koji su imali moždani udar ili srčani udar.

Unatoč potencijalnim koristima, antitrombocitna terapija nije indicirana svima. Bolesnici s bolestima jetre ili bubrega, peptički ulkusi ili gastrointestinalne bolesti, visoki krvni tlak, poremećaji krvarenja ili bronhijalna astma zahtijevaju posebno prilagođavanje doze.

Antikoagulanti se smatraju agresivnijima od antiplateletnih agenasa. Preporučuju se uglavnom za osobe s visokim rizikom od moždanog udara i bolesnika s fibrilacijom atrija.

Iako su antikoagulansi učinkoviti za ove pacijente, oni se obično preporučuju samo za bolesnike s ishemijskim moždanim udarom. Antikoagulanti su skuplji i imaju veći rizik od ozbiljnih nuspojava, uključujući hematome i kožne osipe, krvarenja u mozgu, želucu i crijevima.

Zašto nam je potrebna antiplateletna terapija?

Pacijent je obično propisan disagregant, ako povijest uključuje:

  • bolesti koronarnih arterija,
  • srčani udar;
  • grlobolja;
  • moždani udar, prolazni ishemijski napadi (TIA);
  • periferne vaskularne bolesti
  • Osim toga, antiplateletna sredstva često se propisuju u akušerstvu kako bi se poboljšao protok krvi između majke i fetusa.

Antiplateletna terapija može se propisati i pacijentima prije i nakon zahvata angioplastike, stentinga i operacije koronarne arterije. Svi bolesnici s atrijskom fibrilacijom ili insuficijencijom srčanog zaliska propisani su antitrombocitni lijekovi.

Prije nego se okrenemo opisu različitih skupina antitrombocitnih agenasa i komplikacija povezanih s njihovom uporabom, želim staviti veliki i debeli uskličnik: s antiplateletnim agensima šale su loše! Čak i oni koji se prodaju bez liječničkog recepta imaju nuspojave!

Popis antiplateletnih sredstava bez recepta

  • Pripravci na bazi acetilsalicilne kiseline (aspirin i njegova brata blizanka): aspirin, kardio, trombotski, kardiomagil, kardiovaskularni, acecardol (najjeftiniji), aspikore i drugi;
  • lijekovi iz biljke Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
  • vitamin E - alfa-tokoferol (formalno ne u ovoj kategoriji, već pokazuje takva svojstva)

Osim ginkgo bilobe, mnoge druge biljke imaju antiagregacijska svojstva, moraju se posebno pažljivo koristiti u kombinaciji s terapijom lijekovima. Biljni antiplatketni agensi:

  • borovnica, divlji kesten, sladić, niacin, luk, crvena djetelina, soja, kantarion, pšenična trava i kora vrbe, riblje ulje, celer, brusnica, češnjak, soja, ginseng, đumbir, zeleni čaj, papaja, šipak, luk, kurkuma, gospina trava, wheatgrass

Međutim, treba imati na umu da kaotična upotreba ovih biljnih tvari može dovesti do neželjenih nuspojava. Sva sredstva treba uzimati samo pod kontrolom krvnih testova i stalnim liječničkim nadzorom.

Vrste antitrombocitnih lijekova, klasifikacija

Klasifikacija antitrombocitnih lijekova određena je mehanizmom djelovanja. Iako svaka vrsta radi na svoj način, svi ovi alati pomažu u održavanju trombocita u lepljenju i stvaranju krvnih ugrušaka.

Aspirin je najčešći među antiplatketnim agensima. Spada u inhibitore ciklooksigenaze i sprječava intenzivno stvaranje tromboksana. Pacijenti nakon srčanog udara uzimaju aspirin kako bi spriječili daljnje stvaranje krvnih ugrušaka u arterijama koje hrane srce. Niske doze aspirina (koje se ponekad nazivaju i "aspirin za bebe") kada se uzimaju dnevno, mogu pomoći.

Klasifikacija antitrombocitnih sredstava

  • Blokatori ADP receptora
  • blokatori receptora glikoproteina - IIb / IIIa
  • inhibitori fosfodiesteraze

interakcija

Ostali lijekovi koje uzimate može povećati ili smanjiti učinak antitrombocitnih lijekova. Obavezno obavijestite svog liječnika o svakom lijeku, vitaminima ili biljnim dodacima koje uzimate:

  • lijekovi koji sadrže aspirin;
  • nesteroidni protuupalni lijekovi (nvpp), kao što su ibuprofen i naproksen;
  • neki lijek protiv kašlja;
  • antikoagulansi;
  • statini i drugi lijekovi za snižavanje kolesterola;
  • lijekovi za prevenciju srčanog udara;
  • inhibitori protonske pumpe;
  • lijekovi za žgaravicu ili smanjenje kiselosti želuca;
  • određene lijekove za dijabetes;
  • neki diuretici.

Prilikom uzimanja dekontaminacije također treba izbjegavati pušenje i konzumiranje alkohola. Morate obavijestiti svog liječnika ili stomatologa da uzimate antiplateletne lijekove prije bilo kojeg kirurškog ili stomatološkog zahvata. Budući da bilo koji lijek iz antitrombocitne klasifikacije smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi i uzimanje prije intervencije, rizikujete, jer to može dovesti do prekomjernog krvarenja. Možda ćete morati prestati uzimati ovaj lijek 5-7 dana prije posjeta stomatologu ili operaciji, ali nemojte prestati uzimati lijek bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Više o bolestima

Razgovarajte sa svojim liječnikom o svojoj bolesti prije nego počnete redovito uzimati antiplateletnu terapiju. Rizik uzimanja lijekova treba procijeniti s njegovim koristima. Ovdje su neke bolesti koje svakako trebate reći svom liječniku ako vam je propisan antitrombocitni lijek. Ovo je:

  • alergija na antitrombocitne lijekove: ibuprofen ili naproksen;
  • trudnoća i dojenje;
  • hemofilija;
  • Hodgkinova bolest;
  • čir na želucu;
  • druge probleme s želucem;
  • bolesti bubrega ili jetre;
  • bolesti koronarnih arterija,
  • kongestivno zatajenje srca;
  • visoki tlak;
  • bronhijalna astma;
  • giht;
  • anemija;
  • polipoze;
  • sudjelovanje u sportu ili drugim aktivnostima koje vas dovode u opasnost od krvarenja ili modrica.

Koje su nuspojave?

Ponekad lijek uzrokuje neželjene učinke. Nisu navedene sve nuspojave anti-trombocitne terapije. Ako osjećate da imate te ili bilo koje druge neugodne osjećaje, obavezno obavijestite svog liječnika.

Uobičajene nuspojave:

  • povećan umor (umor);
  • žgaravica;
  • glavobolja;
  • slabo varenje ili mučnina;
  • bolovi u trbuhu;
  • proljev;
  • krvarenje iz nosa.

Rijetke nuspojave:

  • alergijska reakcija, s oticanjem lica, grla, jezika, usana, ruku, stopala ili gležnjeva;
  • osip na koži, svrbež ili urtikarija;
  • povraćanje, osobito ako povraćanje izgleda kao talog kave;
  • tamne ili krvave stolice ili krv u urinu;
  • otežano disanje ili gutanje;
  • poteškoće u izgovaranju riječi;
  • neobično krvarenje ili modrice;
  • groznica, zimica ili bol u grlu;
  • lupanje srca;
  • žutilo kože ili očiju;
  • bol u zglobovima;
  • slabost ili obamrlost u ruci ili nozi;
  • zbunjenost ili halucinacije.

Možda ćete morati uzimati antitrombocitne lijekove do kraja života, ovisno o vašem stanju. Morat ćete redovito provoditi krvni test kako biste vidjeli zgrušavanje krvi. Odgovor tijela na anti-trombocitnu terapiju treba strogo kontrolirati.

Informacije u ovom članku služe samo kao referenca i ne mogu zamijeniti savjet liječnika.

Antiplateletna terapija je

Tromboza, trombociti i antitrombocitni agensi.

Arterijska tromboza, koja se manifestira patologijama poput infarkta miokarda i ishemijskog moždanog udara, vodeći je uzrok smrti i invaliditeta u svijetu. U stvaranju krvnih ugrušaka u fiziološkim i patološkim stanjima trombociti imaju vodeću ulogu. U vaskularnom sloju su neaktivni, a intaktni endotel ima antitrombotska svojstva, jer oslobađa tvari kao što je dušikov oksid (NO), prostaciklin, aktivator tkivnog plazminogena (t-PA), inhibitor tkivnog faktora. Kada dođe do defekta endotela ili do promjene smicajnog naprezanja dolazi do oslobađanja trombogenih spojeva, koji izazivaju koagulaciju (plazmu) i staničnu (trombocitnu) hemostazu.

Adhezija trombocita na oštećeni endotel nastaje kao posljedica interakcije kolagena s receptorima glikoproteina na membrani trombocita, gdje von Willebrandov faktor djeluje kao veza (faktor VIII). Nakon adhezije na arterijsku stijenku ili kao rezultat interakcije specifičnih receptora s adrenalinom, trombinom, serotoninom, tromboksanom A2 (TxA2) i aktivacija i agregacija trombocita adenozin-difosfata (ADP).

Purinski P2Y-receptori povezani s G-proteinima i proteazom-aktiviranim receptorima za trombin (PAR) uključeni su u pojačavanje agregacije trombocita. U ljudskom tijelu otkriveno je nekoliko tipova ADP-specifičnih receptora izraženih trombocitima. Aktivacija P2Y12-Receptori smanjuju aktivnost adenilat ciklaze (AC), što rezultira smanjenjem količine cAMP, nastaje degranulacija trombocita i aktivacija i, konačno, stvaranje tromba.

Kod aktiviranih trombocita povećava se aktivnost fosfolipaze A2 (PLA2), ključnog enzima u metabolizmu arahidonske kiseline. Ciklooksigenaza tipa 1 (COX-1) ciklooksigenaze katalizira konverziju arahidonske kiseline u prostaglandine, koji se zatim transformiraju u TxA2. Trombociti eksprimiraju specifične receptore tromboksana (TPa), čija stimulacija dovodi do povećane primarne aktivacije stanica uzrokovanih trombinom ili kolagenom.

Trombin djeluje s trombocitima kroz dva receptora aktivirana proteazama: PAR-1 i PAR-4. Stimulacija ovih receptora kroz različite signalne molekule dovodi do aktivacije fosfolipaze i inhibicije AC. PAR-1 je glavni receptor na ljudskim trombocitima, ima 10–100 puta veći afinitet za trombin u usporedbi s PAR-4 i uzrokuje bržu aktivaciju stanica. Vjeruje se da je posredovana aktivacija trombocita PAR-1 osigurava nastanak patološkog tromba, dok je PAR-4 uglavnom uključen u održavanje normalne hemostaze.

Završni stadij stvaranja tromba posredovan je glikoproteinom IIb / IIIa receptorima, koji pripadaju klasi integrina (aIIbp3) i najbrojniji su receptori membrane trombocita. Interakcija aktiviranih integrala αIIbβ3 s fibrinogenom i von Willebrandovim faktorom osigurava ireverzibilno vezanje trombocita na strane površine i između njih, kako bi se stabilizirala adhezija, agregacija i retrakcija krvnog ugruška [2].

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost agregacije trombocita učinkovito sprječavaju razvoj akutnih ishemijskih događaja u različitim vaskularnim bazenima [1].

Klasifikacija antitrombocitnih sredstava.

Glavne skupine antitrombocitnih sredstava konvencionalno su podijeljene u 2 skupine:

  1. trombocitne receptore koji blokiraju lijekove
    1. Blokatori ADP receptora
    2. Blokatori PAR receptora
    3. blokatori receptora glikoproteina IIb / IIIa
  2. lijekove koji inhibiraju trombocitne enzime
    1. COX inhibitori
    2. PDE inhibitori

Valja napomenuti da se ova klasifikacija može značajno nadopuniti u sljedećem desetljeću novim grupama opisanim u ovom postu.

Početni vezanje trombocita na oštećena stijenke krvnih žila posredovano kolagen žila površini trombocita glikoprotein VI i integrin α2β1, a vezanje za von Willebrandov faktor (vWF) kod površine pločica glikoprotein 1b (GP1b-), tvoreći kompleks faktora zgrušavanja GP1b-IX-V. Ovaj kompleks je receptor za druge ligande trombocita (trombospondin, kolagen i P-selektin), αMp2 leukocitni integrin i prokoagulacijski faktori (trombin, kininogen, faktori XI i XII). Trombin formiran u kaskadi koagulacije je snažan aktivator trombocita, koji se veže na dva tipa receptora: receptori aktivirani proteazama za receptore trombina tipa 1 (PAR1) i tip 4 (PAR4).

U aktivaciji trombocita postoje pozitivni povratni mehanizmi, posredovani s tri skupine receptora - purinskim receptorima ADP P2Y1 i P2Y12 (aktivirani ADP oslobođen iz granula trombocita), 5HT2A-receptori serotonina (također u trombocitima i oslobođeni kada su aktivirani) i tromboksan prostanoid A2 receptore (TxA)2), koji se formira uz sudjelovanje enzima COX-1. Veza između trombocita odvija se uz sudjelovanje fibrinogena i vWF-a, koji su povezani s aktiviranim integrinima αIIbβ3 (na svakoj pločici ima oko 80.000). Fiksacija inter-trombocitnih veza također je posredovana drugim receptorima, uključujući adhezivne molekule JAM-A i JAM-C, faktor Gas6 i afrin. Adhezija monocita i trombocita javlja se uz sudjelovanje P-selektinskih trombocita i njegovog liganda PSGL1 na površini monocita. Aktivirani monociti, trombociti i mikročestice tvore površinu za stvaranje tromba. Odobrena antiplateletna sredstva prikazana su plavom bojom. Antiplateletna sredstva na razvojnim stadijima i njihovim ciljevima označena su zelenom bojom. Strategije za stvaranje novih aniagregantova naznačene su crvenom bojom.

AK - arahidonska kiselina, EP3 - PGE2 receptor, PDE - fosfodiesteraza, PG - prostaglandin, PI3Kβ - fosfoinozitid 3 - kinaza β.

I. Blokatori receptora trombocita

a) blokatori ADP receptora

Molekularni cilj inhibitora ADP receptora je P2Y12-receptora. Spada u skupinu receptora povezanih s G-proteinima i aktivira se ADP-om. Aktivacija P2Y12-Receptor dovodi do inhibicije AC i nižih razina cAMP u trombocitima. To zauzvrat smanjuje fosforilaciju VASP proteina i na kraju dovodi do aktivacije IIb / IIIa receptora. Njihova aktivacija povećava sintezu tromboksana i produžuje agregaciju trombocita. Prema tome, inhibicija P2Y12-Receptori će poremetiti vezanje fibrinogena na IIb / IIIa receptore i imati antiplateletni učinak [1, 2].

P2Y blokatori12-receptori su podijeljeni u 2 klase: tienopiridin (tiklopidin, klopidogrel, prasagrel), koji nepovratno blokiraju receptore i derivate drugih spojeva (kangrelor, tikagrelor, elinogrel), koji djeluju reverzibilno. Svi tienopiridini su prolijekovi, a njihovi aktivni metaboliti nastaju putem esteraza plazme ili jetrenih citokroma [11, 12].

• Tiklopidin
Prvi je lijek ove skupine i koristi se u kliničkoj praksi od 1978. godine. Tiklopidin formira četiri metabolita pod utjecajem CYP3A4 izoenzima, od kojih jedan ima farmakološku aktivnost. Smanjuje ADP-induciranu ekspresiju glikoproteina IIb / IIIa receptora. Značajno inhibira agregaciju trombocita uzrokovanu ADP-om, a također sprečava agregaciju pod djelovanjem kolagena, trombina, serotonina, epinefrina i PAF-a u niskim koncentracijama. Antiplateletski učinak tiklopidina javlja se 24 do 48 sati nakon gutanja, maksimum doseže nakon 3-5 dana, traje 3 dana nakon prestanka liječenja. Agregacija trombocita, inducirana ADP-om, vraća se na početne vrijednosti tek nakon 4-8 dana. Bioraspoloživost - 80-90%, povezanost s proteinima plazme - 98%, period poluizlučivanja - oko 13 sati U tijeku liječenja, period poluizlučivanja se produžuje na 4-5 dana. Dvije trećine doze tiklopidina izlučuje se u mokraći, jedna trećina u žuči [1, 5].

Nuspojave tiklopidina, koje ograničavaju njegovu primjenu, su neutropenija i trombocitopenija. Stoga, u ovom trenutku ticlopidine uspješno zamijeniti analozi. To uzrokuje dispepsiju, gastrointestinalno krvarenje, želučani čir na želucu, leukopeniju, trombocitopeniju (u prva 3-4 mjeseca liječenja potrebno je obaviti krvne pretrage svaka 2 tjedna), povećava aktivnost jetrenih enzima u krvi [1, 8, 11].

• klopidogrel
Drugi derivat tienopiridina, 6 puta jači od tiklopidina, inhibira agregaciju trombocita, selektivno i ireverzibilno blokira P2Y12-receptore. Smanjuje ADP-ovisnu ekspresiju glikoproteina IIb / IIIa receptora, što narušava vezanje fibrinogena na njih. Koristi se od 1998

Biološka raspoloživost klopidogrela je 50%, budući da se glikoprotein R. uklanja iz enterocita. Povezanost s proteinima plazme je 94-98%. Razdoblje poluizlučivanja je 8 sati, a nakon apsorpcije u crijevu od 85% klopidogrela, hidrolizira se karboksilazama u neaktivni metabolit. Preostalih 15% brzo se metabolizira u jetrenim citokromima (pretežno CYP2C19) u dvije faze, uz formiranje aktivnog metabolita (2-oksaklopidogrel), konkurentno i ireverzibilno blokirajući P2Y12-receptore. Glavna je važnost oksidacije uz sudjelovanje CYP2C19, a polimorfizam njegovog gena u najvećoj mjeri određuje individualni odgovor na klopidogrel. Lijek nije racionalno uzimati istodobno s blokatorima kalcijevih kanala iz skupine dihidropiridina, koji su oksidirani s CYP3A4, kao i inhibitorima protonske pumpe (PPI) koji smanjuju aktivnost CYP2C19 (iznimke su pantoprazol i rabeprazol). Izlučuje se urinom i žučom [1, 12, 13].

Inhibicija agregacije počinje 2 sata nakon uzimanja klopidogrela u usta u dozi od 400 mg, maksimalni učinak nastaje nakon 4-7 dana liječenja u dozi od 50-100 mg / dan. Agregacija se ne obnavlja tijekom cijelog perioda cirkulacije trombocita (7-10 dana).

Dodijeliti u svrhu prevencije infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, tromboze periferne arterije, kardiovaskularne smrti u bolesnika s aterosklerozom, dijabetesa, s više od jednog ishemijskog događaja u anamnezi, poraza nekoliko vaskularnih bazena. Klopidogrel sprječava trombozu nakon perkutanih koronarnih intervencija, iako je njegova uporaba ograničena zbog rizika od krvarenja.

U kliničkoj praksi postoje individualne razlike među pacijentima kao odgovor na klopidogrel. Mehanizmi različitih odgovora na lijek objašnjeni su kako slijedi. Prvo, budući da se klopidogrel metabolizira putem citokroma jetre, lijekovi koji se natječu s klopidogrelom za biotransformaciju (na primjer, IPP) ili inhibiraju aktivnost jetrenih citokroma mogu smanjiti aktivnost klopidogrela. Primjerice, redovita uporaba soka od grejpa (600-800 ml) može značajno smanjiti antitrombocitno djelovanje klopidogrela. Iako klinički značaj inhibitora citokroma u učinku klopidogrela ostaje u nedoumici. Drugo, aktivnost klopidogrela može povećati pušenje, vjerojatno zbog indukcije CYP1A2, metaboličkog aktivatora klopidogrela. Treće, postoji prilično uobičajena varijanta CYP2C19 izoforme s oslabljenom aktivnošću (oko 30% Europljana, 40% Afrikanaca i> 50% Azijata), što značajno smanjuje razine aktivnog metabolita klopidogrela. I četvrto, postoje dokazi da početni odgovor trombocita na ADP, vjerojatno uzrokovan polimorfizmom gena P2Y receptora, igra važnu ulogu u učinkovitosti klopidogrela.12.

Klopidogrel rijetko uzrokuje gastrointestinalne događaje, krvarenje, leukopeniju, trombocitopeniju, osip na koži. U bolesnika s dobrim odgovorom na klopidogrel, rizik od ozbiljnih komplikacija kardiovaskularnih bolesti je manji, ali se povećava rizik od krvarenja [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopiridin, predlijek, nepovratni inhibitor P2Y12-receptore. Uveden je na farmaceutsko tržište 2009. godine. Razlikuje se višom učinkovitošću u usporedbi s klopidogrelom. Aktivni metaboliti prasugrela nastaju pod utjecajem crijevnih esteraza i citokroma krvne plazme i jetre, stoga je manje ovisna o aktivnosti potonjeg. U usporedbi s klopidogrelom, djelovanje prasugrela događa se brže. Osim toga, prasagrel ima veću bioraspoloživost i manju varijabilnost odgovora na liječenje među pacijentima. Maksimalni učinak javlja se nakon 2 dana, nakon prekida terapije trombocitima vraća funkciju i 2 dana.

Punjenje doze od 60 mg prasagrela ima izraženiji antiagregantni učinak od početne doze klopidogrela 300-600 mg. Doza održavanja prasugrela od 10 mg također je učinkovitija od doze za održavanje (75 mg) klopidogrela [10].

Prasugrel je odobren za prevenciju tromboze kod provođenja PCI bolesnika s ACS-om. Također, lijek je pokazao svoju učinkovitost u smanjenju rizika od infarkta miokarda. Visoka antiplateletna aktivnost prasagrela povezana je sa značajnim povećanjem rizika od hemoragijskih komplikacija. Najveći rizik od hemoragijskih komplikacija bio je u podskupinama bolesnika koji su prethodno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, kao i stariji od 75 godina, s tjelesnom težinom manjom od 60 kg. U tom smislu, predlaže se uporaba doze održavanja od 5 mg (umjesto 10 mg) za pacijente s tjelesnom težinom. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Za razliku od tiklopidina i klopidogrela, tikagrelor je ciklopentil-triazolo-pirimidin i izravni reverzibilni antagonist P2Y12-receptore. Kao i prasagrel, ticagrelor djeluje brzo i jači je inhibitor agregacije trombocita nego klopidogrel, a također uzrokuje manji rizik od krvarenja.

Ticagrelor nije prolijek i inhibira trombocite iz matične molekule, iako je 30-40% njegove aktivnosti posljedica metabolita (AR C124910XX), koji se formira uz sudjelovanje citokroma CYP3A4 i CYP3A5. Lijek se reverzibilno veže na nekonkurentno mjesto P2Y12-receptor, dakle, kao alosterički regulator ADP-ovisne aktivacije trombocita. U usporedbi s klopidogrelom, ticagrelor povezuje brži, stabilniji i predvidljiviji učinak. Osim toga, tikagrelor inhibira ponovni unos adenozina, tj. podiže razinu u plazmi. Adenozin uzrokuje efekte kao što su širenje koronarnih žila, smanjenje ishemijske i reperfuzijske ozljede, potiskivanje upalnog odgovora pod stresom, negativni romotropni i kronotropni učinci, smanjenje glomerularne filtracije i stimulacija plućnih C-vlakana, što može uzrokovati dispneju. Iako se ti učinci tek trebaju proučiti, oni mogu pridonijeti smanjenju smrtnosti bolesnika s ACS-om koji su primali tikagrelor (RCT PLATO). Adenozin također objašnjava nuspojave tikagrelor - ekstrasistola, povećanje koncentracije kreatinina u serumu i dispneju (u 15-22% bolesnika).

Učinak tikagrelora javlja se unutar 30 minuta nakon primjene, pri čemu se više od 40% trombocita inhibira. Maksimalni učinak razvija se nakon 2 sata. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je 8-12 sati, stabilna koncentracija se postiže za 2-3 dana. Budući da je reverzibilni inhibitor P2Y12-receptora, a zatim ukidanjem lijeka, funkcija trombocita se vraća brže nego pri uzimanju tienopiridina. Preporučena početna doza tikagrelora je 180 mg jednom, uz podršku 90 mg 2 puta dnevno.

Mehanizam djelovanja tikagrelora (koji se reverzibilno veže) zahtijeva drugačiji pristup u liječenju bolesnika koji su razvili krvarenje. Dok bolesnici koji primaju aspirin ili tienopiridin imaju dovoljno transfuzija trombocita, učinci tikagrelora i njegovog metabolita u cirkulaciji ne mogu se eliminirati na taj način [1].

• Kangrelor
To je analog ATP-a, koji reverzibilno blokira P2Y receptore.12 trombociti, ne zahtijevaju metaboličku aktivaciju, karakterizira kratko razdoblje poluizlučivanja (3-6 minuta), ima brzi anti-trombocitni učinak tijekom 60 minuta. Primjenjuje se samo intravenozno. U krvi, kangrelor se defosforilira u neaktivni nukleozid. Kangrelor se infundira u venu za hitnu inhibiciju agregacije trombocita u infarktu miokarda i PCI, kao iu slučajevima kada je potreban kratki učinak, na primjer kod premošćivanja koronarne arterije [1, 9, 12].

• Elinogrel
Kemijski se odnosi na derivate sulfoniluree, reverzibilni P2Y antagonist12-receptore. Ne zahtijeva metaboličku aktivaciju, prikladnu za oralnu i intravensku primjenu. Učinak se razvija vrlo brzo (u roku od 20 minuta), maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon 4-6 sati, gotovo potpuno uklanja nakon 24 sata. Poluživot je približno 12 sati. Oko 60% doze izlučuje se urinom. Budući da je derivat sulfoniluree, moguće je (ali još nije proučavana) unakrsna alergija s drugim lijekovima iz ove skupine (antidijabetici, diuretici) [12].

b) PAR1 inhibitori

Trombin, koji nastaje tijekom kaskade koagulacije, jak je aktivator trombocita kroz dva tipa receptora aktiviranih proteazama, PAR1 i PAR4. Stimulacija ovih receptora kroz različite signalne molekule dovodi do aktivacije fosfolipaze i inhibicije adenilat ciklaze. PAR-1 je glavni receptor na ljudskim trombocitima, ima 10–100 puta veći afinitet za trombin u usporedbi s PAR-4 i uzrokuje bržu aktivaciju stanica. Vjeruje se da je posredovana aktivacija trombocita PAR-1 osigurava nastanak patološkog tromba, dok je PAR-4 uglavnom uključen u održavanje normalne hemostaze. Stoga će blok receptora trombocita PAR-1 inhibirati njihovu aktivaciju posredovanu trombinom, ali ne i aktivaciju fibrinogena potaknutom trombinom, posljednju fazu kaskade koagulacije. Trenutno se proučavaju i primjenjuju dva takva antagonista - vorapaxar i atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar je sintetski 3-fenilpiridin, analog himbacina. Kada se proguta, vorapaxar brzo ulazi u krvotok, ima visoku bioraspoloživost i dug poluvijek (165–311 h). Eliminacija Woxaxara javlja se uglavnom uz sudjelovanje jetrenih enzima CYP3A, samo 5% vorapaksara se izlučuje putem bubrega. Vorapaksar u prvom tjednu uporabe može smanjiti TRAP-om posredovanu agregaciju trombocita za 80%. jer ima dugi poluživot, čak i nakon 4 tjedna nakon prekida aktivnosti trombocita lijeka na 50%. Za razliku od drugih antitrombocitnih lijekova, vorapaxar ne utječe na ADP posredovanu agregaciju trombocita, parametre koagulacije i vrijeme krvarenja.

Vorrapaksar je odobren od strane FDA za liječenje pacijenata s infarktom miokarda i perifernih vaskularnih bolesti. Lijek je kontraindiciran za bolesnike s moždanim udarom, TIA i intrakranijalna krvarenja, jer značajno povećava rizik od krvarenja. Štoviše, dugi poluživot povaxara stvara problem neutraliziranja njegovog antitrombocitnog učinka (sve dok ne postoji specifični antidot) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Osim glavnog djelovanja, atopaksar uzrokuje promjene u ekspresiji bazičnih površinskih receptora, uključujući glikoprotein IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektin i trombospondin. Isključuje se uglavnom kroz probavni trakt, 10% injektirane tvari se izlučuje putem bubrega. U usporedbi s poksaksarom, on ima znatno kraći period poluizlučivanja u plazmi - 22-26 sati, druga faza kliničkih ispitivanja pokazala je sigurnost atopaksara u dozama od 50, 100 i 200 mg i manji rizik od krvarenja u usporedbi s aspirinom. Trenutno u fazi 3 kliničkih ispitivanja.

Nastoje se stvoriti PAR4 antagonisti. Lijek, pod kodnim nazivom BMS - 986120, nalazi se u kliničkim ispitivanjima prve faze. Kod primata je pokazala antitrombotičku učinkovitost usporedivu s klopidogrelom, ali bez utjecaja na hemostazu [7].

c) antagonisti IIb / IIIa receptora

Aktivacija receptora glikoproteina IIb / IIIa je konačni opći stadij agregacije trombocita. Antagonisti glikoproteina IIb / IIIa receptora zbog kratkotrajne blokade ciljeva inhibiraju stvaranje fibrinskih mostova između trombocita. Blokeri receptora glikoproteina IIb / IIIa mogu se podijeliti na velike (abciximab) i male (eptifibatid, tirofiban) molekule. Njihova meta je posljednja faza puta agregacije trombocita oni se natječu s von Willebrandovim faktorom i fibrinogenom za vezanje na glikoproteinski IIb / IIIa receptor.

Abciksimab humanizirano fragment monoklonskih antitijela miša na antigen, je ciklički heptapeptid eptifibatid konzervativne RGD sekvencu „arginin-glicin-asparagin” (to imitira slijed u fibrinogena), tirofiban je ne-protein prirodu, također oponašajući vezivni fibrinogena. Svi lijekovi se primjenjuju samo intravenozno, široko se primjenjuju u bolesnika s ACS-om i tijekom PCI. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s ACS-om, intenziviranje antitrombocitnog liječenja intravenskim davanjem glikoproteina IIb / IIIa blokatora receptora glikoproteina dovelo je do značajnog (u prosjeku 21%) smanjenja rizika od smrti i nefatalne tromboze povezane s intrakokronarnim intervencijama u usporedbi s liječenjem aspirinom, ali Rezultati su dobiveni prije uvođenja derivata tienopiridina u kliničku praksu. Trenutno je uporaba blokatora receptora glikoproteina IIb / IIIa ograničena na intervencijsko liječenje ACS-a u situacijama koje uključuju visoki rizik od tromboze ili očuvanje ishemije miokarda i kada je nemoguće izvesti DAAT (standardni DAAT režimi nisu ništa manje učinkoviti).

Osim inhibicije agregacije trombocita, ovi lijekovi imaju i antikoagulantni učinak, koji se očituje u produljenju vremena zgrušavanja, inhibiciji stvaranja trombina i smanjenju aktivnosti prokoagulantne trombocita. Mehanizmi antikoagulantnog djelovanja blokatora IIb / IIIa receptora uključuju sprečavanje vezanja protrombina na IIb / IIIa receptore. Abciximab se također veže na integrine αvβ3 i αmβ2, ali klinički značaj ove interakcije ostaje nejasan.

Aktivno se proučavaju mogućnosti farmakoloških učinaka na druge glikoproteine ​​koji reguliraju funkcionalnu aktivnost trombocita. Nekoliko antagonista von Willebrandovog faktora, inhibitori kolagenskog receptora, glikoprotein VI i glikoprotein Ib, nalaze se u različitim fazama pretkliničkog razvoja [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Kimerna protutijela koja se sastoje od Fab fragmenata mišjih antitijela protiv glikoproteina IIb / IIIa u kompleksu s konstantnom regijom ljudskog imunoglobulina c7E3. Nepovratno blokira IIb / IIIa receptore na trombocitima (80% 2 sata nakon infuzije u venu). Povreda vezivanja receptora aktivatora adhezije i agregacije - vitronektin, fibronektin, von Willebrandov faktor i fibrinogen. Antiplateletski učinak traje 48 sati (abciximab se odlaže u vezi s trombocitima).

Abciximab se primjenjuje kontinuirano u venu tijekom koronarne angioplastike kod muškaraca s ACS-om. Liječenje je najučinkovitije s visokom razinom troponina i ligandnih CD40 receptora u krvi. U žena, razina srčanih troponina raste u krvi rjeđe, stoga je terapijski učinak abciximaba manje izražen. Za sigurnu terapiju kontroliraju se aktivirano djelomično tromboplastinsko vrijeme (APTT), hematokrit, troponin, hemoglobin i trombociti.

Nuspojave abciximaba uključuju krvarenje, bradikardiju, atrioventrikularni blok, arterijsku hipotenziju, mučninu, povraćanje, pleuralni izljev, upalu pluća, periferne edeme, anemiju, leukocitozu, trombocitopeniju, alergijske reakcije (prije anafilaktičkog šoka).

• Eptifibatid
Sintetski ciklički peptid (6 aminokiselina s ostatkom deaminocisteina). Reverzibilno blokira trombocitne IIb / IIIa receptore. Agregacija se obnavlja za 50% nakon 4 sata nakon zaustavljanja infuzije. Nema značajnog učinka na protrombinsko vrijeme i aPTT. Komunikacija s proteinima plazme - 25%. Većina bubrega se izlučuje u nepromijenjenom obliku, u obliku metabolita, razdoblje poluizlučivanja je 2,5 sata, a Epifibatid se ulijeva u venu kao bolus, a zatim 12 do 72 sata s MI i nestabilnom anginom, kao i za prevenciju trombotične okluzije zahvaćene arterije. i akutne ishemijske komplikacije PCI, uključujući intracoronarno stentiranje. Uvođenjem eptifibatida moguće je krvarenje i trombocitopenija [9, 11].

Abtsiksimab i eptifibatid kontraindicirani su za preosjetljivost, krvarenje, cerebralnu cirkulaciju (uključujući povijest bolesti), hipertenziju, hemoragičnu dijatezu, vaskulitis, trombocitopeniju, opsežne operacije i traume u proteklih 1,5 mjeseci. Indirektni antikoagulansi poništavaju se 7 dana prije namjeravane infuzije abciximaba i eptifibatida. Rezistencija se može pojaviti zbog polimorfizma IIb / IIIa receptora. Kod nekih bolesnika, IIb / IIIa receptori nalaze se u citoplazmi trombocita i nisu dostupni za djelovanje abciximaba i eptifibatida, ali se aktiviraju fibrinogenom i trombinom.

• Tirofiban
To je derivat tirozina nepeptidne prirode. Početak učinka je brz, kao i njegov prestanak. Poluvrijeme eliminacije plazme je oko 2 sata. Ima visoku specifičnost za IIb / IIIa receptore, ali ima nizak afinitet. Izlučuju se nepromijenjeni putem bubrega. Eptifibatid i tirofiban se kombiniraju s ASA i heparinskim pripravcima [9, 11].

Antagonisti IIb / IIIa za oralnu primjenu (hemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) bili su neučinkoviti u kliničkim ispitivanjima i imali su visoki rizik od trombocitopenije [14].


Tablica 2. Komparativna svojstva blokatora receptora glikoproteina IIb / IIIa.

II. Inhibitori enzima trombocita

a) Inhibitori fosfodiesteraze (PDE)

• Dipiridamol
Derivat piridopirimidina, antiplatelet i vazodilator. Dipiridamol inhibira agregaciju trombocita putem nekoliko mehanizama: inhibira PDE, blokira ponovni unos adenozina (koji djeluje na A2-trombocitnih receptora i aktivira adenilat ciklazu) i inhibira sintezu tromboksana A2. Inhibirajući adenozin-deaminazu i fosfodiesterazu III, dimiridamol povećava sadržaj endogenih antitrombocitnih sredstava - adenozina i cAMP-a u krvi, stimulira oslobađanje prostaciklina endotelnim stanicama, inhibira hvatanje ATP-a endotelom, što dovodi do povećanja sadržaja na granici između trombocita i endotela. Dipiridamol inhibira adheziju trombocita u većoj mjeri od njihove agregacije i produžuje trajanje cirkulacije trombocita. Proširuje koronarne arteriole, stoga u bolesnika s koronarnim sindromom može izazvati “sindrom pljačke”. Umjereno smanjuje sustavni krvni tlak.

Biološka raspoloživost - 37–66%, veza s proteinima plazme - 91–99%. U jetri se dipiridamol pretvara u neaktivne glukuronide, eliminirane iz žuči, 20% doze je uključeno u enterohepatičku cirkulaciju. Period poluizlučivanja lijeka u prvoj fazi je 40 minuta, u drugom - oko 10 sati, što vam omogućuje da ga uzimate samo dva puta dnevno (kada koristite oblik modificiranog otpuštanja).

Dipiridamol se propisuje za liječenje i prevenciju ishemijskih poremećaja cerebralne cirkulacije, liječenja discirkulacijske encefalopatije, prevencije arterijske i venske tromboze. Lijek se koristi (ponekad s varfarinom) kako bi se spriječile postoperativne komplikacije povezane s zamjenom srčanog zaliska i za sekundarnu prevenciju moždanog udara.

Najčešća nuspojava kod primjene dipiridamola je glavobolja, rjeđe - vrtoglavica, hipotenzija. Dipiridamol je kontraindiciran u slučaju individualne intolerancije, infarkta miokarda, nestabilne angine, ateroskleroze koronarnih arterija, CHF, aritmija, arterijske hipotenzije, kronične opstruktivne plućne bolesti, oštećenja funkcije jetre i bubrega, bolesti s tendencijom krvarenja [1, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7

• Pentoksifilin
Oxygenil derivat dimetilksantina, strukturni analog teobromina. Poput drugih ksantina, inhibira izoenzime fosfodiesteraze III, IV i V i inhibira inaktivaciju cAMP.

Akumulacija cAMP-a popraćena je vazodilatacijom, umjerenim povećanjem brzine otkucaja srca, povećanjem diureze, smanjenjem agregacije trombocita i eritrocita. Najvažniji učinak pentoksifilina je poboljšanje deformabilnosti crvenih krvnih stanica. Pod utjecajem pentoksifilina glikoliza se aktivira u eritrocitima, što povećava sadržaj faktora elastičnosti. Takvi čimbenici su difosfoglicerat (smanjuje afinitet citroskeletne komponente eritrocitnog spektrina prema kontraktilnom proteinskom aktinu) i ATP (vezuje se za hemoglobin).

Pentoksifilin koji sprječava gubitak kalijevih iona od eritrocita, daje otpornost na hemolizu. U liječenju pentoksifilina dolazi do poboljšanja reoloških svojstava krvi za 2-4 tjedna. Taj zakašnjeli učinak posljedica je djelovanja lijeka ne na cirkulirajuće crvene krvne stanice, nego na stanice eritropoeze u koštanoj srži.

Pentoksifilin se dobro apsorbira iz crijeva. Maksimalna koncentracija u krvi se bilježi nakon 2-3 sata, au jetri se formira sedam metabolita pentoksifilina, od kojih dva imaju antiagregacijski učinak. Metaboliti se izlučuju u urinu. Vrijeme poluizlučivanja pentoksifilina je 1 sat [1]. Glavna uporaba pentoksifilina je liječenje bolesti perifernih arterija, prije svega intermitentne klaudikacije. Što se tiče učinkovitosti, pentoksifilin je značajno inferiorniji od Cilostazola, pa se koristi u slučaju nepodnošenja prema potonjem [4].

Nuspojave pentoksifilina kada se uzimaju oralno: gubitak apetita, mučnina, proljev, vrtoglavica, crvenilo lica, palpitacije, tahikardija, pospanost ili nesanica, kožne alergijske reakcije. Kod intraarterijske i intravenske infuzije pentoksifilin smanjuje krvni tlak. U velikim dozama može uzrokovati krvarenje. Pentoksifilin je kontraindiciran kod krvarenja, krvarenja u mozgu i mrežnici, infarkta miokarda, nestabilne angine, ateroskleroze mozga i srca.

Dipiridamol je nedovoljno istražen lijek. Vazodilatacijski učinak dipiridamola izraženiji je u intaktnim stanicama, budući da izravno ovisi o odgovoru na adenozin, čiju povratnu aktivnost inhibira dipiridamol.

CRP, C-reaktivni protein; MCP-1, monocitni kemoatargetni protein 1; NF-κB, nuklearni faktor κB; sCD40L, topivi ligand trombocita CD40; vWF, von Vllebrandov faktor.

• Cilostazol
Selektivni PDE3 inhibitor. Povećanje razine cAMP povećava aktivnost PKA, što posredno inhibira agregaciju trombocita. PKA također sprječava aktivaciju miozinskih lakih lanaca, čime se osigurava učinak vazodilatatora. Osim toga, povećanje razine cAMP inhibira ulazak kalcija u stanice, njihovu migraciju, proliferaciju i sintezu ekstracelularnog matriksa. Ima antiplateletne, vazodilatatorne i antimitogene učinke (inhibira proliferaciju vaskularne MMC). Snažnije suzbija agregaciju trombocita nego tiklopidin i aspirin.

Doziranje Cilostazola 50 i 100 mg. Polako se apsorbira u crijevu, dostigne najvišu koncentraciju u plazmi u 2-4 sata. Aktivno se veže na albumin (95%). Uzmite 30 minuta prije jela ili 2 sata poslije. Maksimalni antiplateletni učinak razvija se nakon 3 do 6 sati. Metaboliziraju jetreni citokromi CYP3A4 i CYP2C19. Metaboliti se eliminiraju putem bubrega, poluvrijeme eliminacije je 11-13 sati. Kada bolest bubrega ne zahtijeva prilagodbu doze.
Odobrena od strane FDA za liječenje povremene klaudikacije, proučava se njezina primjena u moždanom udaru i PCI.

Nuspojave citostazola - simptomi gastrointestinalnog trakta, osip na koži, glavobolja - javljaju se u 15% bolesnika, što može uzrokovati da prestanu uzimati lijek. Cilostazol ne povećava rizik od krvarenja i smrtnosti. Kao i kod dipiridamola, vazodilatacija će dovesti do hipotenzije i tahikardije [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitor i PDE. Pokazao je sličnu učinkovitost aspirina u prevenciji vaskularnih događaja u bolesnika s infarktom miokarda i moždanog udara. Lijek se još uvijek proučava [7].

b) Inhibitori ciklo-oksigenaze (COX)

• Aspirin
Aspirin (acetilsalicilna kiselina, ASA) je najpopularniji antiplateletski lijek propisan za prevenciju kardiovaskularnih bolesti. Već više od 50 godina do danas ostaje osnova antiplateletne terapije. Glavna prednost lijeka je niska cijena.

Mehanizam djelovanja
Tromboksan A2 (TxA2) je jak pro-agens i sintetiziran je uz sudjelovanje enzima ciklooksigenaze (COX). Aspirin nepovratno i neselektivno blokira COX, ključni enzim u sintezi prostaglandina i TxA2, acetilirajući serinski ostatak u katalitičkom području COX-a [10].

U tijelu postoje dvije glavne izoforme COX-a (nastale kao rezultat alternativnog spajanja) - COX-1 i COX-2 [7]. Acetiliranje se događa na položaju serina 529 u COX-1 i serinu 516 u COX-2.

COX-1 je konstitutivni oblik i odgovoran je za fiziološki važne funkcije prostaglandina (regulacija tonusa glatkih mišića, izlučivanje sluzi stijenkom želuca, agregacija trombocita).
COX-2 je inducibilna izoforma, koja počinje aktivno djelovati u procesima kao što je upala. Usput, svi nesteroidni protuupalni lijekovi su blokatori COX-a, a za njih je poželjna selektivna COG-2 inhibicija.

Trombociti COX-1 obavljaju važnu funkciju sinteze snažnog proagreganta - tromboksana A2 (kroz njegov prekursor prostaglandina H2). Stoga će inhibicija COX-1 uzrokovati odgovarajuću terapiju (u slučaju antitrombocitnog aspirina) i nuspojave. Zauzvrat, endotel sintetizira PG I2 - proces koji je manje osjetljiv na aspirin i uglavnom se provodi COX-2. Niske doze aspirina selektivno inhibiraju COX-1, osiguravajući antitrombocitni učinak, dok visoke doze inhibiraju COX-1 i COX-2, osiguravajući protuupalno i analgetsko djelovanje. Zbog toga male doze aspirina imaju ograničen učinak na funkcije ovisne o PG I2, kao što su regulacija krvnog tlaka, funkcija bubrega i interakcija s diureticima i ACE inhibitorima. Dnevna doza od 30 mg aspirina dovoljna je za uspješno suzbijanje sinteze TxA2 tijekom 1 tjedna [1, 2, 10, 12].

Smanjenje sinteze tromboksana A2 odvija se postupno, budući da je enzim blokiran u svim trombocitima. Smanjenjem sinteze tromboksana A2, smanjuje se aktivacija tromboksana A receptora.2 i prostanoidni trombocitni receptori. Maksimalni učinak postiže se uzimanjem aspirina u dozi od 75-100 mg, daljnje povećanje doze ne dovodi do povećanja učinka. Budući da aspirin blokira samo COX, on ne eliminira aktivaciju trombocita pomoću ADP-a i trombina [8].

Terapijski učinak aspirina je osiguran ne samo inhibicijom sinteze tromboksana A2 u trombocitima, ali i drugim njegovim svojstvima - smanjenje sinteze proupalnih citokina, ROS i faktora rasta, povećana fibrinoliza i inhibicija koagulacije. Ti su učinci ovisni o dozi [12, 13].

Aspirin se brzo apsorbira pasivnom difuzijom u probavnom traktu. Biološka raspoloživost je 45-50% i ostaje na toj razini čak i kod ponovljenog unosa, međutim, ona je primjetno manja u dozirnim oblicima s ljuskom koja se otapa u crijevu. Maksimalna koncentracija u plazmi javlja se nakon 30 minuta (i nakon 4 sata u Lek-u. Formira se s ljuskom). Budući da ASA nepovratno blokira enzim, omogućuje vam da ga uzimate jednom dnevno, unatoč brzom razdoblju poluizlučivanja (15-20 minuta). Obnova trombocitne funkcije nakon povlačenja aspirina izravno je povezana s životnim vijekom trombocita u krvi (jer aspirin nepovratno blokira enzim). Svakodnevno, megakariociti stvaraju oko 10-12% novih trombocita, tako da se praktički početna razina hemostaze može oporaviti 2-3 dana nakon zadnje doze aspirina u bolesnika s normalnom CMC funkcijom, iako ovaj put može varirati. Brzi promet trombocita javlja se u određenim proupalnim stanjima (kao što je ACS i dijabetes), što može posebno objasniti fenomen rezistencije na aspirin. To se može spriječiti uzimanjem aspirina 2 puta dnevno umjesto jednom dnevno, iako još nije dokazano može li ova strategija zapravo poboljšati odgovor na aspirin u bolesnika s dijabetesom [12].

Nuspojave
Gastrointestinalno krvarenje je glavna nuspojava aspirina, iako se taj rizik može smanjiti uzimanjem IPP-a. Kod nekih bolesnika postoji problem rezistencije na aspirin [10, 13].

interakcija
Istovremeno imenovanje zajedno s drugim NSAR (ibuprofen, naproxen) može smanjiti učinkovitost aspirina zbog natjecanja za vezanje na aktivni centar COX-1 [10].

Klinička učinkovitost
Dugotrajna učinkovitost aspirina u prevenciji kardiovaskularnih bolesti u bolesnika s visokim aterotrombotskim rizikom dobro je proučena.

Aspirin smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja za 22%, uključujući smrtnost. Uz ACS, aspirin je terapija prve linije, smanjujući smrtnost za 23% tijekom 5 tjedana. Osim toga, aspirin ima sekundarnu profilaksu MI, smanjujući relativni rizik od IM za 25% [11]. Bolesnicima s ACS-om preporuča se žvakanje 150-325 mg aspirina radi bržeg početka djelovanja. Ne postoji razlika između učinka niskih i visokih doza aspirina u bolesnika podvrgnutih ACS-u, ali male doze (80-100 mg) uzrokuju krvarenje mnogo rjeđe. Aspirin se također može primijeniti intravenozno u malim dozama ako se za takvo davanje dobije dozvola [12].

Kliničke studije pokazale su značajno poboljšanje u prognozi bolesnika sa stabilnom ishemičnom bolešću srca (IHD) u liječenju aspirina u usporedbi s placebom, smanjenje smrtnosti i rizik od IM u bolesnika s nestabilnom anginom, smrtnost od vaskularnih komplikacija u akutnom MI. Potvrđena je učinkovitost malih (od 75 do 150 mg dnevno) doza ASK za primarnu i sekundarnu prevenciju aterotrombotskih komplikacija.

Aspirin je do sada bio prvi izbor antitrombocitnog lijeka u liječenju bolesnika sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću i obvezna komponenta dvostruke antitrombocitne terapije (DAT) u akutnim koronarnim sindromima (ACS) i nakon plastike i stentiranja koronarnih arterija. Međutim, u pozadini primjene ASK, visoki rezidualni rizik od intraarterijalne tromboze traje zbog moguće rezistencije na aspirin, kao i zbog prekomjerne aktivnosti trombocita, koja se održava neovisno o TXA2 mehanizmi [2].

Niske doze aspirina u kombinaciji s blokatorima P2Y12-receptori su osnova antiplateletne terapije za ACS i ACS / PCI [6]. Antiplateletna terapija također smanjuje kardiovaskularne događaje u bolesnika s MI (za 25-30%). Veličina učinka je približno jednaka za doze od 50 mg do 1500 mg, dok je toksičnost (na primjer, povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja) ovisna o dozi.

Aspirin (50-350 mg dnevno) preporuča se američkim smjernicama za moždani udar kao početna mjera sekundarne prevencije ishemijskog moždanog udara i TIA (razred preporuke IA). Također je moguće kombinirati aspirin s dipiridamolom (200 mg dnevno) kao alternativu (klasa IB) [5].

Antagonisti receptora tromboksana A2.

S obzirom da aspirin inhibira samo sintezu TxA2, ostale varijante aktivacije tromboksanskih receptora ostaju, kao što su spojevi kao što su endoperoksidi, prostanoidi i izoprostanati, koji su sintetizirani putem COX-neovisnih puteva. Na temelju toga, inhibicija receptora tromboksana izravno na trombocite bila bi povoljnija strategija. Još jedna prednost blokera TR receptora bit će očuvanje funkcije COX-2 u endoteliocitima, zbog čega proizvodnja prostaciklina neće biti poremećena [13].

Posljednjih godina razvijeno je nekoliko antagonista receptora tromboksana: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) i blokatori TR-receptora, dodatno inhibira TxA2-sintetaza (pikotamid, čep i EV-077). Unatoč dobrim rezultatima u studijama početnih faza, antagonisti TR receptora nisu bili dovoljno učinkoviti u većim ispitivanjima. Antitrombotska, kardioprotektivna i antiaterogena aktivnost ovih tvari, pokazana u eksperimentu, nije potvrđena u kliničkim studijama [2]. Tako se niti jedan od inhibitora TR receptora nije pokazao učinkovitijim od aspirina u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

Terutroban je reverzibilni selektivni inhibitor TxA receptora2 - kod laboratorijskih životinja izazvano je ovisno o dozi povećanje vremena nastanka tromba, ali to nije dovelo do smanjenja područja infarkta miokarda u modelu ishemije-perfuzije. Kliničke prednosti teterrobana u učinkovitosti ili sigurnosti (povećan rizik od krvarenja) u usporedbi s liječenjem aspirinom također nisu pokazale. Dva nova inhibitora tromboksanskih receptora (Z-335 i BM-573) nalaze se u različitim fazama pretkliničkog ispitivanja, a izgledi za njihovu kliničku primjenu još uvijek nisu poznati [2, 5, 7].

Pikotamid je također obećavajući lijek, smanjuje smrtnost u bolesnika s dijabetesom i bolestima perifernih arterija tijekom 2 godine, bez povećanja rizika od krvarenja.

Ridogrel nije bio učinkovitiji od aspirina u ACS i MI. EV-077 je pokazao značajno smanjenje aktivnosti trombocita kod zdravih dobrovoljaca i dijabetičara, a sada je u kliničkim ispitivanjima druge faze [8].

Dvostruka antitrombocitna terapija (DAT ili DAAT, dvostruka antitrombocitna terapija DAPT)

Danas postoje određene kliničke situacije koje karakterizira visoki rizik od trombotskih komplikacija i zahtijevaju uporabu kombinacije antitrombocitnih lijekova, a kombinacija ASA i lijekova skupine P2Y receptora ima najveći dokaz.12 (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel, itd.). Ova kombinacija bila je posebno učinkovita u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, kao i kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji. Među svim mogućim opcijama u kliničkoj praksi, kombinacija ASK i klopidogrela naširoko se koristi kao najistraženija i najpristupačnija. Upotreba ove kombinacije naznačena je izrazom "dvostruka antitrombocitna terapija", koja danas čini osnovu liječenja bolesnika s ACS-om i onih koji se podvrgavaju PCI.

Veliki broj testova pokazao je da kombinacija aspirina s antagonistom P2Y12-receptor ima izraženiji anti-trombocitni učinak od aspirina. To je dovelo do masovne primjene klopidogrela. Osim toga, prasagrel i ticagrelor se koriste u DAT, oni imaju veći učinak, iako je veći rizik od krvarenja. Klinička korist od blokatora receptora glikoproteina IIb / IIIa u ovoj kombinaciji je upitna i oni se više koriste kao sredstvo hitne terapije i za PCI. U kombinaciji s aspirinom, vorapaxar je pokazao svoju učinkovitost, ali je njegova uporaba ograničena zbog ozbiljnog povećanja rizika od krvarenja [11].

Suvremene međunarodne smjernice preporučuju dodavanje inhibitora protonske pumpe (PPI) DAN-u, što smanjuje hemoragijski rizik u bolesnika s anamnezom krvarenja iz gornjeg GI trakta. Pripreme ove skupine također su potrebne osobama s nekoliko čimbenika rizika za razvoj krvarenja u gastrointestinalnom traktu, kojima je potrebna terapija protiv trombocita. Rezultati nedavno objavljene meta-analize opservacijskih studija i podataka iz posebne analize randomiziranih kontroliranih studija pokazuju da uzimanje IPP-a smanjuje rizik od krvarenja za 41%, a rizik od smrti za 18% u usporedbi s nedostatkom uzimanja lijekova u ovoj skupini.

Međutim, IPP mogu utjecati na ozbiljnost antitrombocitnog učinka klopidogrela, smanjujući formiranje njegovog aktivnog metabolita. FDA i EMA izdale su upozorenja o mogućim kliničkim učincima PPI i njihovim farmakokinetičkim interakcijama. Većina pacijenata uključenih u meta-analizu uzimala je omeprazol, najsnažniji inhibitor CYP2C19 među IPP-ima [10].

Dodavanje trećeg lijeka
Unatoč izraženom antiagregacijskom učinku DAT, neki pacijenti nastavljaju razvijati ishemijsko oštećenje organa, zbog čega je potrebno blokirati druge načine aktivacije trombocita. Najvažniji spoj za aktivaciju trombocita je trombin. Važno je da razine trombina ostaju povišene nakon ACS-a, te tako blokiraju učinak trombina važna strategija za smanjenje kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji primaju DAT. Postoje dva pristupa: neizravna modulacija učinaka trombina pomoću bloka PAR-1 receptora i izravna inhibicija trombina ili trombina i drugih čimbenika iznad kaskade koagulacije. Indirektni trombinski inhibitori korišteni su dugo vremena. iz vremena antagonista vitamina K, koji, unatoč njihovoj očiglednoj učinkovitosti, imaju niz značajnih nedostataka. Pojava NAOK-a udahnula je novi život ovom smjeru, osobito u određenim situacijama, moguće su kombinacije DAT i rivaroksabana [8].

Tablica 3. Preporuke ESC 2017 za DAPT.

Pročitajte više o DAT-u u posljednjem ESC vodiču [15].

Prevencija i liječenje krvarenja

Ključna strategija za prevenciju krvarenja je individualizirana terapija, koja uključuje procjenu faktora rizika za krvarenje, put pristupa, izbor doze, upotrebu IPP-a i pravilan izbor P2Y inhibitora.12-receptori [15].

Zbog izraženog i uvjerljivog antitrombocitnog djelovanja inhibitora P2Y12-receptori se sve češće predlažu za zaustavljanje uporabe aspirina nakon akutne faze bolesti i nastavljaju koristiti samo prasugrel ili ticagrelor kao monoterapiju. Učinkovitost blokatora P2Y12-receptori u sekundarnoj prevenciji ishemijskih događaja bili su viši aspirin, iako niži od kombinacije [8].

Razmatra se zajednička uporaba fibrinolitika i aspirina - ova kombinacija ne povećava rizik od tromboze i sprječava krvarenje tijekom operacija u bolesnika s visokim rizikom krvarenja. Uz ozbiljno krvarenje i neučinkovitost tradicionalnih mjera, može se koristiti rekombinantni faktor VII, iako to može dovesti do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka, posebno u bolesnika s vaskularnim bolestima [10].

Praćenje antitrombocitne terapije

Važno pitanje je potreba za praćenjem pacijenata koji uzimaju antitrombocitne lijekove. To može biti korisno za podešavanje doze antiplateletnih sredstava i smanjenje rizika od komplikacija. Kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost provedene antitrombocitne terapije, predlaže se korištenje različitih metoda, a sljedeće su najčešće:

  • određivanje agregacije trombocita optičkom metodom prema Born u prisutnosti agonista - ADP i arahidonske kiseline;
  • "brza" ispitivanja uz krevet: sustav PFA-100 (analizator trombocitne funkcije), VerifyNow, plateletworks;
  • određivanje stabilnog metabolita TXA2 -11-dehidrotromboksan B2 u urinu.

Prema suvremenim kliničkim preporukama i konsenzusu stručnjaka, testiranje PAF-a (sposobnost agregacije trombocita) može se preporučiti u bolesnika koji primaju DAT u brojnim kliničkim situacijama. Međutim, pitanje mogućnosti, nužnosti i učinkovitosti kontrole PAF-a u svim, bez iznimke, osobama koje primaju terapiju protiv trombocita, ostaje pitanje istraživanja.
Optička agregometrija je još uvijek “zlatni standard” FAT procjena, unatoč složenosti, troškovima i nedostatku reproducibilnosti između različitih operatora i reagensa. Ova metoda se koristi za procjenu učinka ASC, P2Y blokatora.12 Receptori GP IIb / IIIa receptora i inhibitori.

Metoda OA temelji se na in vitro stimulaciji aktivacije trombocita u prisutnosti agregacije agonista (ADP, arahidonska kiselina, kolagen, adrenalin). Aktivacija trombocita dovodi do stvaranja agregata trombocita i povećanja transmisije uzorka plazme, što se procjenjuje foto spektrometrom. Kreatori modernih komercijalnih agregometara pokušavaju prevladati nedostatke ove metode. Metode istraživanja PAF-a mogu se koristiti za identifikaciju pacijenata s visokim rizikom, ali njihovo korištenje za personalizaciju antitrombocitne terapije zahtijeva daljnje proučavanje, uključujući u velikim istraživanjima [15]. Razvijene su i dostupne brojne "brze" (ekspresne) procjene PAF-a "uz krevet" koje su usporedive u svojim sposobnostima s optičkom agregometrijom (OA) (na primjer, razina inhibicije trombocita određena OA korelira s rezultatima dobivenim pomoću VerifyNow P2Y12) i protočnom citometrijom, te međusobno. Mnogo detaljnije o kontroli antitrombocitne terapije na izvoru 3.