Izravni inhibitori trombina

Izravni inhibitori trombina u liječenju akutnih koronarnih sindroma

OY Kudryashov
Odjel za kardiologiju i opću terapiju, UC, Predsjednički centar Ruske Federacije

Središnju ulogu u patogenezi akutnog infarkta miokarda, nestabilne angine i reokluzije nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA) ima koronarna tromboza.

Izravni antikoagulanti (heparini i heparinoidi), koji se trenutno koriste u liječenju akutnih koronarnih sindroma, imaju niz značajnih ograničenja. Prvo, heparin, njegovi derivati ​​i analozi neutraliziraju trombin i druge čimbenike sustava zgrušavanja krvi samo u prisutnosti kofaktora, antitrombina II I, čija je razina smanjena u bolesnika s njegovim nasljednim nedostatkom i brojnim drugim bolestima i stanjima (posebice tijekom visoke doze normalnog heparina). Drugo, heparin može biti inaktiviran faktorom trombocita 4, heparinazom, fibrin monomerima, vitronektinom, vibronektinom i drugim proteinima plazme. Treće, heparin je heterogena mješavina molekula s različitim biološkim učincima, što dovodi do varijabilnosti njegovih antikoagulacijskih parametara i smanjene učinkovitosti. Četvrto, heparin nema sposobnost inaktivirati trombin povezan s fibrinskim ugruškom, što je očito zbog konformacijskih promjena koje se javljaju u molekuli trombina tijekom vezivanja za fibrin, dok vezni centar trombina za kompleks heparin-antitrombin III postaje nedostupan za kontakt. U procesu trombolitičke terapije oslobađa se trombin, koji je povezan s fibrinskim ugruškom, a trombin se povećava, što je jedan od uzroka retromboze. Terapija visokim dozama heparina povezana je s povećanim rizikom od krvarenja, čiji su uzroci negativni učinak heparina na funkciju trombocita i povećanje propusnosti krvnih žila kao posljedice terapije heparinom.

Posljednjih godina stvorena je nova klasa izravnih antikoagulanata, klasa izravnih (neovisnih o antitrombinu III, selektivni, specifični) inhibitori trombina, prototip za koji je bio prirodni hirudin. S medicinskom svrhom pijavica (Hirudo medicinalis) korištena je u antičkoj Grčkoj, međutim, antikoagulantni učinak pijavice je najprije opisao J.Haycraft 1884. godine. Godine 1955. F.Markwardt je u čistom obliku uspio izolirati tvar koja se naziva "hirudin", a 80-ih godina, nakon što je utvrdila svoju kemijsku strukturu, postalo je moguće komercijalno proizvesti taj pripravak u kulturi kvasca metodom rekombinantne DNA. Rekombinantni desulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) je identičan s nativnim i razlikuje se samo u odsutnosti sulfo skupine tirozina na položaju 63.

Daljnje studije, temeljene na proučavanju strukture hirudina, dovele su do nastanka obitelji hirudino-sličnih peptida (hirugenov i hirulinov). Argitroban, D-fenilalanin-L-prolin-L-arginin klorometil keton (PPACK) i derivati ​​boroarginina dobiveni su sintetički.

Za razliku od heparina, antitrombozni učinak izravnih inhibitora trombina ne ovisi o prisutnosti antitrombina III u krvnoj plazmi; trombocitni faktor 4 i heparinaza u jetri ne mijenjaju njihovu aktivnost; ne vežu se na proteine ​​plazme, sprječavaju aktivaciju trombina izazvanu trombocitima, učinkovito inaktiviraju trombin povezan s fibrinskim trombom, tj. imaju selektivniji učinak na trombozu.

Prema tome, izravni inhibitori trombina u usporedbi s heparinom i njegovim analozima imaju brojne važne prednosti koje čine korištenje ovih prilično skupih lijekova vrlo obećavajućim (3-dnevni tijek intravenske terapije hirudinom košta više od 1000 USD) za liječenje bolesti ili stanja kada kod kojih terapija heparinom nije dovoljno učinkovita, na primjer u akutnom razdoblju infarkta miokarda, s nestabilnom anginom ili nakon PTCA.

Klasa izravnih inhibitora trombina predstavljena je sljedećim lijekovima: hirudin, hirulog, oligopeptidi (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Svrha ovog pregleda je pružiti podatke o izvedivosti korištenja tih lijekova u liječenju akutnih koronarnih sindroma.

Hirudin je polipeptid koji sadrži 65 aminokiselinskih ostataka, molekulske mase oko 7000 d. Brzo se spaja s trombinom u omjeru 1: 1 u 2 centra: karboksilni (COOH-) kraj hirudina blokira centar supstrata molekule trombina (središte vezanja fibrinogena i trombocita na trombin) i NH ₂ -domena se veže na aktivno katalitičko mjesto. Osim toga, uspostavljeni su mnogi dodatni kontakti između molekula hirudin-trombinskog kompleksa, što rezultira gustim stehiometrijskim kompleksom. Veza hirudina s trombinom je nekovalentna, ali je konstanta disocijacije ovog kompleksa izuzetno mala. Kompleks cirkulira u krvotoku 4-6 sati i koristi ga retikuloendotelni sustav. Hirudin je najsnažniji i specifičniji inhibitor trombina, ne inhibira aktivnost drugih serinskih proteaza koagulacijskih i fibrinolitičkih sustava krvi (faktori Xa, IX, kalikrein, aktivirani protein C, plazmin, aktivator tkivnog plazminogena).

Optimalni put primjene hirudina je intravenozno, intramuskularno i subkutano; apsorpcija lijeka oralnim davanjem je mala. Poluvrijeme eliminacije (t _1/2 ) hirudin, nakon jednog intravenskog davanja od 40 minuta do 3 sata, a nakon subkutane primjene - 2 sata, 95% primijenjenog lijeka izlučuje se u urinu u aktivnom obliku. Za kontrolu hirudinoterapije koristi se aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT): kada se r-hirudin primjenjuje supkutano u dozi od 0,1 do 0,75 mg / kg, APTT produljenje je 1. 5-2 puta zabilježeno nakon 30 minuta, stupanj istezanja ovisi o dozi lijeka, maksimum je zabilježen između 4. i 6. sata, a do 24. sata - APTT se vraća na početnu razinu, intravenska infuzija hirudina popraćena je ovisnim o dozi za APTT nakon 30 minuta od početka terapije. Čini se da je prisutnost APTT-a na razini platoa (bez daljnjeg povećanja APTT-a kao odgovor na povećanje doze hirudina) tijekom infuzije u visokim dozama posljedica inhibicije interakcije trombina s trombomodulinom, što dovodi do smanjenja aktivacije proteina C. t u plazmi, ali osjetljivost ovih parametara i raspon promjene manji je od osjetljivosti APTT, što isključuje njihovu uporabu za praćenje. Parametri koagulacije vratili su se na početnu razinu nakon 8-18 sati nakon zaustavljanja infuzije. U bolesnika s insuficijencijom bubrega opaženo je usporavanje uklanjanja lijeka, pa se stoga preporučuje smanjenje doze u prisutnosti disfunkcije bubrega.

U pilot studiji TIMI 5, u 246 bolesnika s akutnim infarktom miokarda liječenih aktivatorom tkiva plazminongena uspoređena je učinkovitost intravenskog hirudina i heparina. U 61,8% bolesnika koji su primali hirudin, u usporedbi s 49,4% (p = 0,07) na heparinu, koronarna angiografija (CAG) provedena je nakon 90 minuta i u intervalu između 18. i 36. sata Razina 3 perfuzije u TIMI u koronarnoj arteriji povezana s infarktom (adekvatan antegradski protok krvi). Kod CAG-a provedenog između 18. i 36. sata, 97.8% bolesnika koji su primali hirudin i 89.2% onih koji su primali heparin imali su koronarnu arteriju povezanu sa srčanim udarom (2 i 3 razine perfuzije u TIMI), p = 0,01. Reokluzija s ponovljenim CAG-om uočena je u 6,7% bolesnika u heparinskoj skupini, te u 1,6% bolesnika u skupini s hirudinom (p = 0,07). Među bolesnicima u kojima je 90 minuta nakon trombolize koronarna arterija povezana s infarktom ostala zatvorena, kasna reperfuzija (između 18. i 36. sata od početka terapije) zabilježena je u 89% bolesnika koji su primali hirudin, au 40% bolesnika. primanjem heparina (p = 0,05). U bolničkom stadiju, smrt i reinfarkt se češće razvijali u heparinskoj skupini u usporedbi s bolesnicima koji su primali hirudin (16,7% i 6,8%, p = 0,02). Krvarenje (spontano i na području instrumentalne intervencije) češće je zabilježeno u heparinskoj skupini (23,3%, u odnosu na hirudin - 17,5%). Analiza rezultata otkrila je izravnu vezu između APTT-a i incidencije hemoragijskih komplikacija, što je omogućilo određivanje dopuštenog APTTV-a za nadzor kontrole hirudinoterapije ne više od 100 sekundi, optimalno 60-85 sekundi.

U TIMI 6 studiji, učinkovitost intravenskog hirudina i heparina uspoređena je u 193 bolesnika s infarktom miokarda, kod kojih je streptokinaza korištena kao trombolitička terapija. Hirudin je primijenjen u dozama od 0,05, 0,1 i 0,2 mg / kg / sat. U bolničkom stadiju, smrt, nefatalna reinfarksija, teška srčana insuficijencija i kardiogeni šok najčešće su se javljali u bolesnika koji su primali hirudin u minimalnoj dozi - u 21,6% bolesnika, najmanje često (u 9,7%) u onih koji su primali hirudin u dozi od 0,1 mg. / kg / sat; u skupini heparina - u 17,6% slučajeva.

U multicentričnoj, angiografskoj, randomiziranoj studiji (Topol E. i Coll.) Kod 166 bolesnika s nestabilnom anginom i infarktom miokarda bez Q (angina bol, karakteristične EKG promjene u mirovanju, otkrivanje krvnog ugruška u CAG), rekombinantni hirudin je značajno učinkovitiji od heparina potiče otapanje tromba i sprječava stvaranje tromba u koronarnim arterijama (CAG je proveden kada su pacijenti bili uključeni u istraživanje, nakon 72 i 120 sati nakon početka antikoagulantne infuzije; takvi parametri su analizirani) područja stenoze, kao poprečni presjek plovila, minimalno područje poprečnog presjeka, minimalni promjer lumena i područje stenoze). Povećanje razine perfuzije na TIMI 5. dana terapije zabilježeno je u 25% bolesnika u skupini s hirudinom i 19% bolesnika u skupini koja je primala heparin. U skupini bolesnika liječenih hirudinom nije bilo niti jednog slučaja "reaktivacije" nestabilne angine pektoris u roku od 12-24 sata nakon zaustavljanja infuzije pripravka. Infarkt miokarda i destabilizacija angine pektoris nisu uočeni značajno češće u bolesnika koji su primali terapiju heparinom. 70% bolesnika u skupini hirudina imalo je stabilne APTT indikatore (fluktuacije unutar 40 sekundi) tijekom cijelog razdoblja infuzije, dok su u skupini heparina takvi pokazatelji zabilježeni samo u 16% bolesnika (p 0,2 ng / l)

Antikoagulansi: esencijalni lijekovi

Komplikacije uzrokovane trombozom krvnih žila - glavni uzrok smrti kod kardiovaskularnih bolesti. Stoga se u suvremenoj kardiologiji veliku važnost pridaje prevenciji razvoja tromboze i embolije (okluzija) krvnih žila. Koagulacija krvi u najjednostavnijem obliku može se predstaviti kao interakcija dvaju sustava: trombociti (stanice odgovorne za stvaranje krvnog ugruška) i proteini otopljeni u krvnoj plazmi - faktori koagulacije pod djelovanjem kojih se stvara fibrin. Dobiveni tromb sastoji se od konglomerata trombocita koji je zapleten u fibrinske niti.

Dvije skupine lijekova koriste se za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka: antiplateletni agensi i antikoagulanti. Antitrombocitna sredstva inhibiraju stvaranje ugrušaka trombocita. Antikoagulanti blokiraju enzimske reakcije koje dovode do stvaranja fibrina.

U našem članku ćemo razmotriti glavne skupine antikoagulanata, indikacije i kontraindikacije za njihovu uporabu, nuspojave.

klasifikacija

Ovisno o točki primjene, razlikuju se antikoagulanti izravnog i neizravnog djelovanja. Izravni antikoagulansi inhibiraju sintezu trombina, inhibiraju stvaranje fibrina iz fibrinogena u krvi. Indirektni antikoagulansi inhibiraju stvaranje faktora zgrušavanja krvi u jetri.

Izravni koagulanti: heparin i njegovi derivati, izravni inhibitori trombina, kao i selektivni inhibitori faktora Xa (jedan od faktora zgrušavanja krvi). Indirektni antikoagulanti uključuju antagoniste vitamina K.

1. Antagonisti vitamina K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Varfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin i njegovi derivati:
   • heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoksaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparin (fraksiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodeksid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Izravni inhibitori trombina:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran eteksilat (Pradax).
4. Selektivni inhibitori faktora Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Indirektni antikoagulanti su osnova za prevenciju trombotskih komplikacija. Njihov oblik tableta može se uzimati dulje vrijeme u ambulantnim uvjetima. Dokazano je da uporaba indirektnih antikoagulanata smanjuje učestalost tromboembolijskih komplikacija (srčani udar, moždani udar) u atrijskoj fibrilaciji i prisutnosti umjetnog srčanog ventila.

Fenilin se trenutno ne koristi zbog velikog rizika od neželjenih učinaka. Sincumar ima dugo razdoblje djelovanja i akumulira se u tijelu, tako da se koristi rijetko zbog poteškoća kontroliranja terapije. Najčešći lijek iz skupine antagonista vitamina K je varfarin.

Varfarin se razlikuje od ostalih neizravnih antikoagulanata svojim ranim učinkom (10-12 sati nakon gutanja) i brzim prestankom neželjenih učinaka pri nižim dozama ili povlačenju lijeka.

Mehanizam djelovanja povezan je s antagonizmom ovog lijeka i vitamina K. Vitamin K sudjeluje u sintezi određenih faktora zgrušavanja krvi. Pod utjecajem varfarina, ovaj proces je poremećen.

Varfarin se propisuje kako bi se spriječilo stvaranje i rast krvnih ugrušaka. Koristi se za dugotrajnu terapiju za atrijsku fibrilaciju i za prisutnost intrakardijalnog tromba. U tim je uvjetima značajno povećan rizik od srčanog udara i moždanog udara povezanog s blokiranjem krvnih žila s odvojenim ugrušcima. Upotreba varfarina pomaže u sprečavanju tih ozbiljnih komplikacija. Ovaj se lijek često koristi nakon infarkta miokarda kako bi se spriječila re-koronarna katastrofa.

Nakon protetskih srčanih zalistaka, uzimanje varfarina potrebno je barem nekoliko godina nakon operacije. To je jedini antikoagulant koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka na umjetnim srčanim zaliscima. Neprestano uzimanje ovog lijeka nužno je za neke trombofilije, osobito za antifosfolipidni sindrom.

Varfarin se propisuje za dilatirane i hipertrofične kardiomiopatije. Ove bolesti praćene su širenjem šupljina srca i / ili hipertrofijom njegovih zidova, što stvara preduvjete za formiranje intrakardijalnih tromba.

Kod liječenja varfarinom potrebno je procijeniti njegovu učinkovitost i sigurnost praćenjem INR - međunarodnog normaliziranog omjera. Ovaj se pokazatelj procjenjuje svakih 4 - 8 tjedana prijema. U pozadini liječenja, INR bi trebao biti 2,0 - 3,0. Održavanje normalne vrijednosti ovog indikatora je vrlo važno za prevenciju krvarenja, s jedne strane, i povećanog zgrušavanja krvi, s druge strane.

Neka hrana i bilje povećavaju učinke varfarina i povećavaju rizik od krvarenja. To su brusnice, grejp, češnjak, korijen đumbira, ananas, kurkuma i drugi. Oslabiti antikoagulantni učinak ljekovite tvari sadržane u listovima kupusa, prokulice, kineskog kupusa, repe, peršina, špinata, salate. Pacijenti koji uzimaju varfarin ne mogu odbiti ove proizvode, nego ih redovito uzimati u malim količinama kako bi se spriječile nagle fluktuacije lijeka u krvi.

Nuspojave uključuju krvarenje, anemiju, lokalnu trombozu, hematome. Djelovanje živčanog sustava može biti poremećeno razvojem umora, glavobolje, poremećaja okusa. Ponekad dolazi do mučnine i povraćanja, bolova u trbuhu, proljeva, abnormalne funkcije jetre. U nekim slučajevima, zahvaća se koža, pojavljuje se ljubičasta boja prstića, parestezije, vaskulitis i hladnoća ekstremiteta. Alergijska reakcija može se razviti u obliku pruritusa, urtikarije, angioedema.

Varfarin je kontraindiciran tijekom trudnoće. Ne smije se propisivati ​​za bilo koje stanje povezano s prijetnjom krvarenja (trauma, operacija, ulceracija unutarnjih organa i kože). Nemojte ga koristiti za aneurizme, perikarditis, infektivni endokarditis, tešku hipertenziju. Kontraindikacija je nemogućnost adekvatne laboratorijske kontrole zbog nedostupnosti laboratorija ili osobina ličnosti pacijenta (alkoholizam, neorganiziranost, senilna psihoza, itd.).

heparin

Jedan od glavnih čimbenika koji sprečava zgrušavanje krvi je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin veže se na njega u krvi i povećava aktivnost njegovih molekula nekoliko puta. Kao rezultat toga, reakcije usmjerene na stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama su potisnute.

Heparin se koristi više od 30 godina. Prethodno je davana supkutano. Sada se vjeruje da nefrakcionirani heparin treba primijeniti intravenski, što olakšava kontrolu sigurnosti i djelotvornosti terapije. Za supkutanu primjenu preporučuju se heparini male molekularne težine, o kojima ćemo raspravljati u nastavku.

Heparin se najčešće koristi za prevenciju tromboembolijskih komplikacija u akutnom infarktu miokarda, uključujući i tijekom trombolize.

Laboratorijska kontrola uključuje određivanje vremena aktiviranog parcijalnog tromboplastina. U usporedbi s liječenjem heparinom nakon 24-72 sata, trebalo bi biti 1,5 do 2 puta više od početnog. Također je potrebno kontrolirati broj trombocita u krvi kako ne bi propustili razvoj trombocitopenije. Tipično, terapija heparinom traje 3 do 5 dana uz postupno smanjenje doze i daljnje poništenje.

Heparin može uzrokovati hemoragijski sindrom (krvarenje) i trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita u krvi). Uz produljenu upotrebu u velikim dozama, razvoj alopecije (alopecije), osteoporoze i hipoalso-steronizma je vjerojatan. U nekim slučajevima javljaju se alergijske reakcije, kao i povećanje razine alanin aminotransferaze u krvi.

Heparin je kontraindiciran kod hemoragičnog sindroma i trombocitopenije, ulkusa želuca i čira na dvanaesniku, krvarenja iz mokraćnog sustava, perikarditisa i akutne srčane aneurizme.

Heparini male molekulske mase

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobiveni su iz nefrakcioniranog heparina. Oni se od ovih razlikuju manjim veličinama molekula. To povećava sigurnost lijekova. Djelovanje postaje dulje i predvidljivije, tako da uporaba heparina male molekularne težine ne zahtijeva laboratorijsku kontrolu. Može se izvoditi pomoću fiksnih doza - špriceva.

Prednost heparina male molekularne težine je njihova djelotvornost kada se daju supkutano. Osim toga, oni imaju značajno manji rizik od nuspojava. Stoga, heparinski derivati ​​trenutno uklanjaju heparin iz kliničke prakse.

Heparini niske molekularne težine koriste se za sprečavanje tromboembolijskih komplikacija tijekom kirurških operacija i duboke venske tromboze. Koriste se kod pacijenata koji su na postelji i imaju visok rizik od takvih komplikacija. Osim toga, ovi lijekovi su široko propisani za nestabilnu anginu i infarkt miokarda.

Kontraindikacije i štetni učinci ove skupine isti su kao i kod heparina. Međutim, ozbiljnost i učestalost nuspojava je mnogo manja.

Izravni inhibitori trombina

Izravni inhibitori trombina, kao što ime implicira, izravno inaktiviraju trombin. Istovremeno inhibiraju aktivnost trombocita. Uporaba tih lijekova ne zahtijeva laboratorijsko praćenje.

Bivalirudin se primjenjuje intravenski u akutnom infarktu miokarda kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije. U Rusiji, ovaj lijek još nije korišten.

Dabigatran (pradaksa) je tabletirano sredstvo za smanjenje rizika od tromboze. Za razliku od varfarina, ne utječe na hranu. Istraživanje ovog lijeka je u tijeku, s konstantnim oblikom fibrilacije atrija. Lijek je odobren za uporabu u Rusiji.

Selektivni inhibitori faktora Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Takav kompleks intenzivno inaktivira X faktor, smanjujući intenzitet stvaranja tromba. Imenovan je subkutano kod akutnog koronarnog sindroma i venske tromboze, uključujući plućnu emboliju. Lijek ne uzrokuje trombocitopeniju i ne dovodi do osteoporoze. Laboratorijska kontrola njegove sigurnosti nije potrebna.

Fondaparinuks i bivalirudin posebno su indicirani u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Smanjenjem učestalosti krvnih ugrušaka u ovoj skupini bolesnika ovi lijekovi značajno poboljšavaju prognozu bolesti.

Fondaparinuks se preporučuje za akutni infarkt miokarda. Ne može se koristiti samo s angioplastikom, jer povećava rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u kateterima.

Klinička ispitivanja inhibitora faktora Xa u obliku tableta.

Najčešće nuspojave uključuju anemiju, krvarenje, bol u trbuhu, glavobolju, pruritus, povećanu aktivnost transaminaza.

Kontraindikacije - aktivno krvarenje, teška zatajenje bubrega, netolerancija na sastojke lijeka i infektivni endokarditis.

Krasnoyarsk medicinski portal Krasgmu.net

Inhibitori izravnog djelovanja trombina. Antitrombinski lijekovi klasificiraju se kao izravni inhibitori trombina (PIT) (koji djeluju izravno na molekulu trombina.

Izravni inhibitori trombina izravno djeluju na aktivni trombin i time inhibiraju trombin-inducirani prijelaz fibrinogena u fibrin.

Izravni inhibitori trombina (hirudin i bivalirudin) djeluju na slobodni trombin i trombin koji su povezani s fibrinom.

NEPOSREDNI INHIBITORI THROMBIN (ANTIKOAGULANI IZ izravnog djelovanja)

Izravno djelujući antikoagulansi odnose se na takve antitrombotske lijekove koji imaju izravan učinak na aktivnost faktora zgrušavanja koji cirkuliraju u krvi, za razliku od indirektnih antikoagulanata, koji inhibiraju sintezu protrombina i nekih drugih faktora zgrušavanja u jetri. Zajedničko svojstvo trenutno korištenih izravnih antikoagulanata je njihova sposobnost da inhibiraju enzimatsku aktivnost trombina (ili faktora Pa), koji, kao što je dobro poznato, ima ključnu ulogu u trombozi. Prema tome, prema glavnom mehanizmu antitromboznog djelovanja, svi izravni antikoagulansi mogu se smatrati inhibitorima trombina.

Klasifikacija izravnih antikoagulansa

Postoje dvije glavne skupine izravnih antikoagulansa ovisno o tome kako inhibiraju aktivnost trombina. Prva skupina uključuje heparin, njegove derivate i neke druge glikozaminoglikane (heparan i dermatan), koji su u stanju inhibirati aktivnost trombina samo u prisutnosti kofaktora plazme, a osobito antitrombina III. To su takozvani inhibitori trombina ovisni o antitrombinu III, ili drugim riječima, indirektni inhibitori trombina.

Druga skupina izravnih antikoagulanata sastoji se od hirudina, njegovih sintetičkih analoga (hirugen, hirulog itd.) I nekih oligopeptida (RRACK, argatroban, itd.) Koji neutraliziraju trombin, izravno povezujući se s njegovim aktivnim središtem. Ova skupina izravnih antikoagulanata naziva se inhibitorima trombina neovisno o antitrombinu III ili izravnim (selektivnim, specifičnim) inhibitorima trombina.

Prema suvremenim konceptima postoje dvije skupine antikoagulanata s izravnim djelovanjem, različiti u mehanizmu djelovanja ili inhibitori trombina:

1) ovisno o antitrombinu III i 2) neovisno o antitrombinu III (Tablica 1).

Tablica 1. Klasifikacija antikoagulansa izravnog djelovanja

I. Inhibitori trombina ovisni o antitrombinu III

Normalni (standardni, nefrakcionirani) heparin Heparini male molekulske mase (frakcionirani):

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoksaparin (Clexane, Lovenox), itd.

Heparinoidni danaparoid (lomoparin, organaran) i drugi.

II. Inhibitori trombina neovisni o antitrombinu III

Hirudin (nativni i rekombinantni)

PAK (D-Fenilalanin-1-propil-l-arginil-klorometil keton)

Inhibitori trombina ovisni o antitrombinu III kemijski su povezani s glikozaminoglikanima, tj. To su prirodni sulfatni mukopolisaharidi, koji su osobito obilni u plućima, crijevima i jetri životinja. Glavni glikozaminoglikani su heparin, heparan sulfat, dermatan sulfat,

lnooitini A i C, keratans. Antitrombotska svojstva su samo heparin, heparan i dermatan, koji su jedini glikozaminoglikamini koji sadrže ne samo glukuronsku kiselinu, nego i iduronsku kiselinu. Niti hondroitini niti keratani ne pokazuju značajnu antikoagulacijsku aktivnost.

Utvrđeno je da ozbiljnost antitrombozne aktivnosti glikozaminoglikana u velikoj mjeri ovisi o tri faktora: sadržaju u njima iduronske kiseline, kao što je heksosamin (glikozamin ili galaktozamin) i molekularna težina. Najaktivniji od glikozaminoglikana je heparin, u kojem više od 90% svih ostataka uronskih kiselina predstavlja iduronska kiselina, povezana s glukozaminom. U heparanu dominira glukuronska kiselina (70-80%) u kombinaciji s glukozaminom. Antikoagulantni učinak heparan sulfata, kao i heparin, ovisi o prisutnosti antitrombina III u plazmi, međutim, ozbiljnost ovog učinka je značajno manja nego kod heparina. Iako se heparan ne koristi u kliničkoj praksi, potrebno je znati o njegovim fizičko-kemijskim svojstvima, budući da je to glavna komponenta heparinoidnog danaparoida niske molekularne mase proizvođača Organon (Nizozemska).

U dermatanu je dominantna uronska kiselina iduronska kiselina (90-95%), ali heksosamin u njoj (za razliku od heparina i heparana) nije zastupljen glukozaminom, nego galaktozaminom. Molekularna težina dermatan sulfata je veća od heparina i iznosi oko 25.000 daltona (D). Ta fizikalno-kemijska svojstva dermatana očito objašnjavaju osobitosti mehanizma njegovog antitrombotskog djelovanja. Kao antikoagulant dermatan je više od 70 puta slabiji od heparina, ako ih usporedimo s obzirom na njihov učinak, na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT). Međutim, za razliku od heparina, dermatan inaktivira samo trombin, ali ne i faktor Xa, a njegova aktivnost antitrombina ovisi o prisutnosti kofaktora heparina II, a ne o antitrombinu III. Osim toga, dermatan ima jedinstvenu sposobnost da inhibira stvaranje trombina, a ne samo da ga inaktivira kao heparin ili heparan. Interes za proučavanje dermatana uglavnom je posljedica dvije okolnosti. Prvo, u pokusima na životinjama, pokazalo se da je dermatan, kada se daje u istoj dozi antikoagulansa, mnogo rjeđi od heparina, što uzrokuje hemoragijske komplikacije. Drugo, dermatan sulfat je jedna od komponenti obećavajućeg antitrombotskog lijeka sulodecid, koji proizvodi Alfa Wassermann (Italija).

U literaturi se glikozaminoglikani koji se razlikuju od heparina s antikoagulantnim svojstvima - heparan sulfat i dermatan sulfat - ponekad nazivaju heparinoidi.

U trenutku inhibitora trombina antitrombina III ovisne su kao što je anti-trombotskim pripravci koriste konvencionalne (standard, nefraktsio-nirovany) heparin, male molekularne težine (frakcionirana) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Kao i niske molekulske težine heparinskih danaparoid kombinirani pripravak suloleksid.

heparin

Heparin je 1916. godine otkrio američki student medicine J. McLean. To je glikozaminoglikan koji se sastoji od nekoliko lanaca sulfatnih mukopolis-harides različitih duljina i molekularnih težina. Molekulska masa pojedinih frakcija komercijalnih pripravaka heparina široko varira - od 3000 do 40 000 D, prosječno oko 15 000 D.

Heparin se proizvodi uglavnom mastocitima (mastocitima) koji se nalaze u svim tkivima tijela:

najveća koncentracija je u plućima, crijevima i jetri. Za kliničku uporabu heparin se dobiva iz sluznice svinje i pluća goveda (bik). Utvrđene su određene razlike u biološkoj aktivnosti preparata svinjskog i goveđeg heparina. Potrebno je više protamin sulfata za neutralizaciju goveđeg podrijetla heparina, vjerojatno zato što ovaj preparat sadrži više hondroitina od crijevnog mukoznog heparina svinja, a učinak svinjskog heparina na inaktivaciju faktora Xa izraženiji je i duži od učinka goveđeg heparina. Osim toga, lijekovi od svinjskog podrijetla, čini se, imaju manju vjerojatnost da uzrokuju razvoj trombocitopenije od lijekova goveđeg podrijetla (prema sažetim podacima, u 5,8 odnosno 15,6% bolesnika).

Postoje različite soli heparina (natrij, kalcij, kalij, magnezij, barij). Najčešće korištene natrijeve i kalcijeve soli heparina. Na temelju rezultata nekoliko studija, može se pretpostaviti da je klinička učinkovitost ove dvije soli heparina gotovo ista, međutim, hematomi u području primjene lijeka, prema nekim podacima, uočeni su u 3,6% slučajeva kada se koristi natrijeva sol heparina i 4,5% kada se primjenjuje. njegova kalcijeva sol.

S obzirom na to da se komercijalni pripravci običnog heparina razlikuju po podrijetlu, stupnju pročišćavanja i sadržaju vode, njihove doze trebaju biti izražene u miligramima, nego u međunarodnim jedinicama (ED).

Mehanizam antikoagulantnog djelovanja heparina dobro je proučen i sastoji se u inhibiranju aktivnosti trombina, koji katalizira pretvorbu fibrinogena u fibrin, te neke druge reakcije u sustavu hemostaze. Godine 1939. K. Brinkhous i sur. pokazali su da aktivnost antitrombina heparina ovisi o prisutnosti proteina plazme, ranije nazvanog kofaktor heparina, a sada se naziva antitrombin III. Antitrombin III je alfa2-globulin s molekularnom težinom od 65,000 D, sintetiziran je u jetri i višak u krvnoj plazmi. Kada se heparin veže na antitrombin III, pojavljuju se konformacijske promjene u molekuli potonjeg, koje mu omogućuju brže spajanje s aktivnim centrom trombina i drugih serinskih proteaza (faktori IXa, Xa, XIa i koagulacija CPA, kalikrein i plazmin). Prema tome, heparin inhibira trombozu, doprinoseći inaktivaciji trombina svojim fiziološkim inhibitorom antitrombinom III. Tako je pokazano da se u prisutnosti heparina inaktivacija trombina pomoću antitrombina III ubrzava približno 1000 puta.

Nedavno je otkriven drugi heparin ovisni inhibitor trombina, koji se razlikuje od antitrombina III i nazvan heparinski kofaktor II, je otkriven. Kofaktor heparina II manje je važan za manifestaciju antikoagulantnog djelovanja heparina, jer neutralizira trombin samo pri visokim koncentracijama heparina u plazmi.

Među enzimima sustava koagulacije krvi, trombin (tj. Faktor IIa) i faktor Xa su najosjetljiviji na inaktivaciju kompleksa heparin-antitrombin III. Različite frakcije heparina imaju nejednaku biološku aktivnost. Dok frakcija heparina visoke molekulske mase jednako inhibira aktivnost i trombina i faktora Xa, njegove frakcije male molekulske mase (molekulska masa manja od 7000 D) mogu neutralizirati samo faktor Xa.

Osim inaktivacije trombina i drugih serinskih proteaza, heparin ima hipolipidemijski učinak, inhibira proliferaciju i migraciju endotelnih i glatkih mišićnih stanica vaskularnog zida. Hipolipidemijski učinak heparina povezan je s njegovom sposobnošću aktiviranja lipoproteinske lipaze - enzima koji hidrolizira trigliceride koji čine hilomikrone i lipoproteine ​​vrlo niske gustoće. Suzbijanjem proliferacije i migracije stanica glatkih mišića, heparin može potencijalno usporiti napredovanje aterosklerotskih lezija, tj. s produljenom upotrebom da bi imali anti-aterogeni učinak.

Učinak heparina na agregaciju trombocita je dvosmislen. S jedne strane, inaktiviranjem trombina, on može smanjiti ili spriječiti agregaciju trombocita. S druge strane, heparin može povećati agregaciju trombocita uzrokovanu drugim induktorima (osim trombina), a to svojstvo u određenoj mjeri ovisi o molekularnoj težini - sposobnost izazivanja agregacije trombocita je manje izražena u heparinskim frakcijama s kratkim mukopopolisaharidnim lancima i niskom molekularnom težinom. da frakcije visoke molekulske mase heparina imaju dva aktivna mjesta: jedan za vezanje na antitrombin III, a drugi za reakciju s membranom trombocita, dok Frakcije niske molekularne težine imaju samo jedan njegov mjesto vezanja, afinitet za antitrombin III.

Tijekom 1980-ih počele su se pojavljivati ​​izvještaji da heparin može poboljšati kolateralnu cirkulaciju u životinja s ishemijom miokarda. Isti učinak na kolateralnu cirkulaciju vrši i produljena ishemija miokarda, koja je kod životinja uzrokovana djelomičnim povezivanjem koronarne arterije, a kod ljudi se može reproducirati ponovljenim fizičkim vježbama.

Dokazan je sinergizam djelovanja heparina i ishemije miokarda na razvoj kolateralne cirkulacije kod bolesnika s IHD-om sa stabilnom anginom naprezanja. Međutim, do nedavno se antiishemijski učinak dugotrajne terapije heparinom praktički nije koristio u liječenju stabilne angine, jer je za postizanje kliničkog učinka običan heparin morao biti primijenjen nekoliko puta dnevno tijekom nekoliko tjedana.

I samo s dolaskom heparina male molekularne mase, koji se mogu primijeniti 1 puta dnevno, moguće je dokazati da kod ljudi heparinska terapija i vježbanje imaju sinergistički učinak na kolateralnu cirkulaciju. Hipolipidemijski učinak heparina postao je moguć u kliničkoj praksi u liječenju bolesti koronarnih arterija i drugih kliničkih oblika ateroskleroze zbog razvoja antitrombotskog lijeka heparin serije sulodeksida, koji se, za razliku od drugih heparina i heparinoida, može davati oralno dugo vremena.

Mnogo godina se smatralo da se heparin i drugi glikozaminoglikani ne apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, jer životinje nisu pokazale vidljive promjene u parametrima zgrušavanja krvi čak i nakon primjene velikih doza redovitog heparina. Osamdesetih je godina otkriveno da se i heparin i drugi glikozaminoglikani dobro apsorbiraju u želucu i crijevima, a apsorpcija glikozaminoglikamina očito. je pasivni proces. Druga stvar je da u procesu apsorpcije heparina kada je u kontaktu sa sluznicom probavnog trakta dolazi do djelomičnog desulfatiranja značajnog dijela unesene doze lijeka. Kao posljedica djelomičnog desulfacije heparina u gastrointestinalnom traktu, smanjuje se njegova antikoagulantna aktivnost. Ali najvažnije, desulfatirani heparin gubi afinitet prema membranama endotelnih stanica, a većina ostaje u krvotoku. Heparin koji cirkulira u krvi lako je uhvaćen u jetri, gdje se uništava djelovanjem heparinaze, a djelomično se izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom ili depolimeriziranom obliku. Prema tome, kada se uzima oralni heparin normalne ili niske molekularne težine, kao rezultat djelomične desulfacije, smanjuje se njegova antitrombotska aktivnost i značajno se ubrzava eliminacija iz tijela. Stoga je za oralnu terapiju heparinom bilo potrebno stvoriti poseban farmaceutski oblik heparina, koji bi ubrzao njegovu apsorpciju i time smanjio stupanj njegove desulfacije. Takvi oblici doziranja heparina za oralnu primjenu 80-ih-90-ih godina nastali su u SAD-u, Japanu, Njemačkoj i Italiji, međutim, iz nepoznatih razloga, samo je lijek sulodeksid pronašao kliničku uporabu.

Unatoč nastanku raznih titrombotičkih lijekova posljednjih godina, kliničko područje običnog heparina ostaje prilično široko: prevencija i liječenje duboke venske tromboze donjih ekstremiteta, liječenje akutnog PE, nestabilna angina akutnog MI, periferna tromboza, ishemijski (tromboembolijski) moždani udar i neki drugi bolesti i stanja. Za profilaktičke svrhe, heparin se široko koristi u ortopedskih, kirurških, neuroloških i terapeutskih bolesnika s visokim rizikom za razvoj duboke venske tromboze donjih ekstremiteta (i, posljedično, plućne embolije), u bolesnika na hemodijalizi, kao i tijekom operacija pomoću kardiopulmonalne premosnice ( Tablica 7).

U terapijske svrhe, terapija heparinom se obično koristi u slučajevima kada je trombolitička terapija neučinkovita (na primjer, u nestabilnoj angini) ili nije dostupna.

Trenutno postoje tri načina propisivanja normalnog heparina: 1) subkutano; 2) intravenozno povremeno; 3) kontinuirano intravenozno.

Subkutano davanje heparina u malim ili srednjim dozama, u pravilu, koristi se u profilaktičke svrhe. Male doze heparina (10 000-15 000 IU / dan) propisane su za prevenciju duboke venske tromboze donjih ekstremiteta, a time i tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s općim kirurškim profilom. Prva doza heparina (5000 IU) daje se 2 sata prije operacije, zatim se daje 5.000 IU svakih 8 ili 12 sati tijekom razdoblja do 7 dana, a poželjno je uzeti prva 2 dana od početka potpunog oporavka bolesničke motoričke aktivnosti. Neki kirurzi su ograničeni na subkutano davanje 3500 IU heparina 3 puta dnevno. Praćenje terapije malim dozama heparina nije potrebno ako bolesnik nema indikaciju hemoragične dijateze.

Tablica 2. Glavne indikacije za imenovanje heparina u kardiologiji

1. Akutni PEH (liječenje)

2. Nestabilna angina (liječenje)

3. Duboka venska tromboza donjih ekstremiteta (prevencija i liječenje)

4. Akutni MI (dodatak trombolitičkoj terapiji, prevencija tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s visokim rizikom)

5. Balonska koronarna angioplastika (sprječavanje reokluzije u prvim satima ili danima)

6. Prolazna cerebrovaskularna nesreća (liječenje u slučaju neučinkovitosti aspirina i drugih lijekova)

7. Akutni tromboembolijski udar kardiogenog porijekla (liječenje, primjerice, bolesnika s atrijskom fibrilacijom ili protetskim srčanim zaliscima)

8. Ostala arterijska i venska tromboza (liječenje i prevencija)

Subkutano davanje srednje doze heparina (10.000-15.000 IU svakih 12 sati ili 7.000-10.000 IU svakih 8-10 dana pod kontrolom APTT-a obično se koristi profilaktički kod ortopedskih, ginekoloških ili uroloških bolesnika s visokim rizikom razvoja duboke venske tromboze donjih ekstremiteta). Prosječne doze heparina propisane su kod takvih bolesnika nakon operacije, ali neki kirurzi preporučuju ubrizgavanje 5.000 U lijeka subkutano 2 sata prije operacije.

Kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije, prosječne doze heparina propisuju se u obliku 3-10-dnevnog ciklusa nakon venske tromboze ili u akutnom razdoblju infarkta miokarda.

Rezultati nedavno dovršenih studija ne isključuju terapijsku učinkovitost heparinoterapije u obliku potkožnih injekcija pod kontrolom APTT-a s nestabilnom anginom i dubokom venskom trombozom donjih ekstremiteta. Tako su D. Hirsch i suradnici (1996) koristili potkožne injekcije regularnog heparina za početno liječenje duboke venske tromboze donjih ekstremiteta. Prva doza heparina bila je 500 U / kg dnevno u obliku 3 injekcije (167 KD / kg svaka) s intervalom od 8 sati. Injekcije heparina davane su 6 do 14 i 22 sata, uzimana je krv da se odredi APTT u sredini intervala doza-doza, t. e. na 2, 10 i 18 sati. Za izbor doze heparina, ovisno o veličini APTT, korišten je nomogram prikazan u Tablici 2. 3.

Inhibitori trombina

Inhibitori trombina koriste se u modernoj medicini za oporavak nakon kardiovaskularnih operacija, uglavnom nakon operacije koronarnog premosnice.

Tijekom perioda regeneracije nakon operacije, povećava se rizik od tromboze, sindroma koji može biti smrtonosan zbog blokiranja velikih i važnih krvnih puteva.

Da bi se spriječile komplikacije ili smrt povezane s trombozom, stručnjaci koriste različite indirektne inhibitore trombina. Oni sprječavaju proizvodnju ove tvari, ne dopuštajući joj da zatvara krvne žile i dovodi do ograničenja snage srca ili pluća.

Međutim, klasa indirektnih antikoagulanata je zastarjela. Ovaj se članak usredotočuje na sadašnju generaciju tretmana tromboze koji su selektivniji.

Nedostaci tradicionalnih antikoagulansa

Od otkrića operacije koronarne premosnice, a time i širenja tromboze, korišteni su indirektni antikoagulansi. Oni se temelje na djelovanju heparina i heparinoida.

Ova klasa lijekova, iako pomaže u borbi protiv trombocita, sprječava stvaranje krvnih ugrušaka i istovremeno ima mnoge nedostatke.

Razlikuju se sljedeći nedostaci klase heparina:

1. Lijekovi koji su izravni inhibitori trombina ne mogu utjecati na trombocite povezane s fibrinskim ugruškom. Oni dovode do uništenja ugruška, ali nemaju vremena da sami uklone opasne stanice. Kao rezultat, naznačeni trombociti se oslobađaju i mogu dovesti do ponovne okluzije krvnih žila. Kako bi se spriječile komplikacije, nakon primjene heparina, pacijenta se mora pažljivo pratiti neko vrijeme.
2. Heparin ne radi dobro ako je bolesnik oštećen u proizvodnji antitrombina III u tijelu. Takvo odstupanje može se pojaviti kao nasljedno, a kod mnogih bolesnika s kardiovaskularnim bolestima je privremeno, uzrokovano dugotrajnom terapijom heparinskim lijekovima. U vezi s ovom značajkom, heparin možda neće uopće eliminirati postojeće krvne ugruške.
3. Neki proteini plazme sadržani u ljudskom tijelu značajno smanjuju učinak korištenja zastarjele klase koagulanata.

Svi ovi nedostaci dovode do činjenice da, unatoč suvremenim metodama antitrombotske terapije, vjerojatnost smrti nakon ozbiljnih kirurških intervencija u području srca ostaje na razini od 25-50%.

Da bi se smanjila ta brojka, stručnjaci u području medicine i lijekova dugo su razvijali naprednije analoge.

Bilo je moguće stvoriti izravne antikoagulanse bez tih nedostataka 1955. godine, ali njihova puna uporaba počela je tek na prijelazu 2000-ih.

Sadašnja generacija inhibitora trombina: sastav i primjena

Novi izravni inhibitor trombina temelji se na djelovanju nativnog (tj. Prirodnog) hirudina. To je supstanca koja se nalazi u slini nekih vrsta pijavica.

U 20. stoljeću, koristeći DNK tehnike, bilo je moguće stvoriti modificirani umjetni hirudin, koji se ne razlikuje od prirodnog. Nakon toga, tvar je počela doživljavati u laboratorijskim uvjetima.

Hirudin je pokazao sljedeća pozitivna svojstva kada je koristio izravne inhibitore trombina kao lijekove:

1. Mogućnost izlaganja trombinu povezanom s fibrinom. Sada čak i trombociti koji se nalaze u fibrinskim ugrušcima zaustavljaju svoj negativni učinak na žile, ne oslobađaju i ne dovode do ponovljene tromboze.
2. Djelovanje lijekova ne ovisi o stanju pacijenta. Čak i ako slabo stvara antitrombin trećeg tipa zbog nasljedne predispozicije ili učinaka terapije, hirudin doprinosi inhibiciji trombina u istoj mjeri.
3. Čak i uz prisutnost proteina plazme, hirudin nastavlja svoje djelovanje, jer se ne teži vezati za njih, kao što je heparin.

Dakle, nova generacija lijekova ima izravan učinak i može selektivno djelovati na sve izvore trombina, uključujući skrivene, povezane s fibrinskim ugrušcima. Kada se koristi ova vrsta tvari, rizik od smrti uslijed ponovljene tromboze teži nuli.

Nedostaci suvremenih sredstava

Nova generacija lijekova koji se nazivaju izravnim inhibitorima trombina imaju jedan veliki nedostatak - visoku cijenu. Tretman od 3 dana (prosječni period oporavka tromboze) koštat će medicinsku ustanovu 1000 dolara.

Iako je cijena tečaja visoka, zapravo troškovi liječničke ambulante kada se koristi hirudin i njegovi analozi mogu biti niži nego u slučaju heparina.

Razlog tome je činjenica da se nakon primjene preparata hirudina rjeđe javljaju komplikacije, gotovo nikad se ne javlja potreba za ponovnim liječenjem.

Heparin ne smanjuje rizik od retromboze, a nakon njegove primjene pacijent može ponovno patiti od začepljenja krvnih žila. Suočavanje s tim komplikacijama ponekad se pokaže skupljim nego što se u početku koristilo hirudinom.

Značajke hirudina i njegovih analoga

Postoji nekoliko glavnih lijekova nove generacije, koji su izravni inhibitori trombina. To nije samo umjetni heparin, nego i njegovi derivati, kao i sintetički analozi.

Svi spojevi se razlikuju po stupnju djelovanja, ozbiljnosti nuspojava, riziku ponovnog tromboze. U nastavku su navedene četiri glavne tvari, od kojih se neke aktivno koriste kao primarna ili adjuvantna terapija za trombozu.

hirudin

Hirudin se smatra najboljim inhibitorom trombina. Ima specifičan učinak na ovu tvar: sprječavanje proizvodnje trombina i uništavanje postojećih ugrušaka, hirudin ne utječe na slične u molekulama sastava.

Zbog toga se sposobnost koagulacije krvi ne smanjuje, a pacijent ne pati od povećanog unutarnjeg ili vanjskog krvarenja.

Lijek se može koristiti oralno, ali u ovom slučaju učinak će biti gotovo nevidljiv. Uvođenje vene u mišić ili pod kožu je optimalno.

Zbog prisutnosti nekoliko aplikacija, alat je pogodan za mnoge tipove pacijenata, uključujući one s kožnim alergijama ili mišićnim problemima.

Lijek ostaje u krvi do 6 sati, iako u prosjeku njegov učinak traje 4 sata. Djelovanje postaje vidljivo unutar pola sata nakon primjene. Nakon 8-18 sati, vrijednosti trombina se vraćaju na normalu, dok rizik od retromboze teži nuli.

Pacijenti s disfunkcijom bubrega moraju smanjiti dozu lijeka, jer se zbog bubrežne insuficijencije hirudin polako uklanja iz tijela.

hirugen

Hirugen je sintetički analog hirudina. Iako se odlikuje svojom sposobnošću da spriječi začepljenje krvnih žila s trombinom, a istovremeno ne umanjuje zgrušavanje krvi, tvar ima nisku učinkovitost.

Stupanj borbe protiv trombina je nizak i, prema mišljenju stručnjaka, može biti nedovoljan za spašavanje života pacijenta. Zbog toga se hirugen ne koristi u medicinskoj praksi. Tvar nije ni prošla klinička ispitivanja.

hirulog

Hirulog je protein umjetnog porijekla. Učinkovitost tvari je vrlo ovisna o dozi, što vam omogućuje da prilagodite učinak spoja na karakteristike krvi.

Sporna tvar je 30% učinkovitija od heparina. U kliničkim ispitivanjima utvrđeno je da spoj u 77% slučajeva uzrokuje poboljšanje stanja bolesnika s infarktom miokarda 90 minuta nakon primjene. Kod slične primjene, heparin pomaže samo u 47% svih slučajeva.

Hirulog može uzrokovati povećano krvarenje, ali oni su dvostruko rjeđi od tradicionalnog heparina.

Komplikacije nakon uvođenja sintetičkog analoga hirudina javljaju se samo u 3% slučajeva, dok heparin daje 11% bolusa. Riječ je o komplikacijama hemoragijskog tipa.

Nažalost, osim njih, kirurg također može uzrokovati hematuriju i ozbiljno krvarenje, što zahtijeva transfuziju krvi. Iako je učestalost pojave posljednje nuspojave samo 3,7 posto.

argatrobanasa

Argatroban je polipeptid. To je reverzibilni inhibitor trombina. Ispitivanja provedena na volonterima pokazala su da pacijent dobro podnosi tvar, a prilagodba doze može povećati ili smanjiti antikoagulantni učinak.

Lijek se primjenjuje intravenski. Trajanje akcije je 1 sat. Unatoč činjenici da tvar inhibira proizvodnju trombina, koji je odgovoran za zgrušavanje krvi, nema povećanja krvarenja nakon primjene.

U bolesnika s anginom pektoris, lijek može smanjiti razinu fibrinopeptida i eliminirati bol. Međutim, u 23% slučajeva pacijenti su imali drugi napad angine, što je povezano s primjenom visokih doza agratrobana.

U infarktu miokarda, argatroban je pokazao bolje rezultate od heparina. Dok heparin uzrokuje ozbiljno krvarenje kod svakog desetog pacijenta, male doze dotične tvari također rezultiraju u samo 2,6% slučajeva, odnosno gotovo 4 puta manje.

Ova tvar se obično koristi kao dodatak u liječenju heparina. To vam omogućuje da smanjite dozu potonjeg i smanjite vjerojatnost opasnog krvarenja.

Antikoagulanse treba odabrati na temelju stanja pacijenta, uzimajući u obzir moguće komplikacije i nuspojave. Preporučuje se uporaba nove generacije inhibitora trombina u slučajevima kada se učinkovitost heparina smanjuje, a također i ako je pacijent u posebno teškom stanju.

Terapija također treba uzeti u obzir vjerojatnost retromboze. Ako prelazi određenu stopu, liječnici moraju prijeći na izravne antikoagulanse.

Primjena izravnih inhibitora trombina postupno se povećava. Sve češće će biti naručeni, a kako to smanjuje cijenu lijekova.