Heparini niske molekularne težine (frakcionirani) su lijekovi sa prosječnom molekularnom težinom od 4000-500 daltona, koji mogu indirektno (zbog interakcije s antitrombinom III) inhibirati stvaranje i aktivnost trombina i koagulacijskog faktora Xa, što dovodi do antikoagulantnih i antitrombotskih učinaka.
Heparini niske molekulske mase (frakcionirani) proizvode se kemijskom ili enzimatskom depolimerizacijom nefrakcioniranog heparina koji se izlučuje iz crijevne sluznice svinja.
Heparini niske molekularne težine (frakcionirani) sastoje se od polisaharida molekulske mase od 4000-6000 daltona.
Ova skupina uključuje lijekove dalteparin natrij (Fragmin), nadroparin natrij (Fraksiparin), natrijev reviparin (Clivarine), enoksaparin natrij (Clexane).
Antikoagulantni i antitrombotski učinci heparina niske molekularne težine (frakcionirani) ostvaruju se vezanjem lijekova na antitrombin III i ubrzavanjem procesa inhibicije aktivnosti faktora zgrušavanja krvi Xa i trombina.
Kod niskomolekularnih (frakcioniranih) heparina, omjer aktivnosti protiv faktora Xa (antiplatelet) i djelovanja protiv faktora IIa (antikoagulant) je oko 3: 1.
Nadroparin natrij i sulodeksid su sposobni aktivirati fibrinolizu izravnim utjecajem na oslobađanje tkivnog aktivatora plazminogena, što dovodi do modifikacije hemoroloških parametara (smanjenje viskoznosti krvi i broja trombocita i granulocita u membrani).
Razlike u mehanizmu djelovanja heparina niske molekularne težine (frakcioniranih) iz nefrakcioniranog (standardnog) heparina
Heparini niske molekularne težine (frakcijski) često se koriste za različite trombotske bolesti. Oni poboljšavaju zgrušavanje krvi i smanjuju rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, čime se smanjuje propusnost zidova krvnih žila.
Prije nego počnete koristiti proizvode ove skupine, trebate saznati što su ti lijekovi, kakav učinak imaju na tijelo i pod kojim indikacijama ih treba koristiti.
Heparini niske molekulske mase (LMWH) klasa su derivata heparina koji imaju molekulsku masu od 2.000 - 10.000 Daltona. Ovi lijekovi se koriste za promjenu zgrušavanja krvi. Koristi se za liječenje različitih patoloških stanja tromboze, s proširenim venama i za liječenje venske tromboembolije.
Otprilike sredinom 1970-ih, utvrđeno je da se promjenom fizikalnih i kemijskih svojstava heparina dobivaju vrlo korisne farmakološke karakteristike.
Budući da 1/3 molekule heparina uzrokuje aktivnost s antikoagulantnim tijekom. Od sredine 1980-ih počeli su stvarati lijekove koji sadrže heparine niske molekularne težine.
LMWH se proizvodi iz normalnog heparina kemijskom i enzimatskom depolimerizacijom. Heparini niske molekulske mase imaju heterogena svojstva prema njihovoj molekularnoj težini i imaju antikoagulacijsku aktivnost.
Prosječna molekularna težina heparina male molekularne težine je od 4.000 do 5.000 Daltona, ponekad može varirati između 1000 i 10.000 Daltona.
Svi heparini male molekularne težine imaju brojna farmakološka svojstva:
Heparini niske molekularne mase široko se primjenjuju u medicini u vaskularnoj kirurgiji i flebologiji. Pripravci na bazi ovih komponenti koriste se za liječenje različitih trombotičkih bolesti vena i krvnih žila, tromboembolije, proširenih vena, kao i kod bolesti srca, osobito infarkta miokarda.
Na temelju ove tvari stvoren je veliki broj lijekova koji pomažu u borbi protiv ovih stanja i bolesti.
Lijekovi s heparinima niske molekularne težine koriste se u sljedećim uvjetima:
Lijekovi koji sadrže heparine male molekularne težine:
Svi lijekovi s frakcijskim heparinima imaju visoko učinkovita antitrombotička i slaba anti-zgrušavanja svojstva. Imajte izravan utjecaj. Spriječiti hiperkoagulacijske procese.
Lijekovi na bazi NMG imaju sljedeća svojstva:
Lijekovi s heparinima niske molekularne težine kontraindicirani su za uporabu sa sljedećim indikacijama:
Iznimno oprezno, sredstva ove grupe koriste se u sljedećim slučajevima:
Svi lijekovi s heparinima male molekularne težine ne mogu se zamijeniti, treba ih koristiti samo kako je preporučeno u uputama.
Tijekom liječenja nije moguće zamijeniti jedan lijek s LMWH s drugim lijekom. Sva sredstva ovog tipa daju se supkutano ili intravenski.
Uporaba tih sredstava intramuskularnom metodom je zabranjena Doziranje lijekova određuje se pojedinačno, ovisno o bolesti i podacima istraživanja. Liječenje i režim liječenja treba propisati samo liječnik.
Uvjeti korištenja skupine lijekova:
Ako se pojavi potreba, treba izvršiti analizu funkcionalnog tipa anti-Xa. U tim slučajevima krv se uzima za pregled 3-4 sata nakon injekcije, kada sadržaj anti-Xa u krvi dosegne najvišu razinu.
Normalan sadržaj anti-Xa u krvnoj plazmi trebao bi biti u rasponu od 0,2 do 0,4 IU anti-Xa / ml. Maksimalni dopušteni sadržaj je 1-1,5 IU anti-Xa / ml.
Također je vrijedno spomenuti da se svi lijekovi u ovoj skupini razlikuju po načinu proizvodnje, molekularnoj težini, aktivnosti.
Kako staviti injekciju NMG Clexane:
Mišljenje profesionalca o LMWH.
Svi lijekovi na bazi heparina niske molekularne težine koriste se uglavnom za prevenciju tromboembolijskih bolesti i njihovih komplikacija.
Ta sredstva imaju antitrombozni učinak, što rezultira razrjeđivanjem krvi i sprečavanjem stvaranja krvnih ugrušaka u krvnim žilama. Stoga se ovi lijekovi ne preporučuju za uporabu u prisutnosti velike vjerojatnosti krvarenja.
Nanesite ih samo u skladu s uputama, ovisno o bolesti. Injekcije lijekova ove vrste vršite potkožno ili intravenski, ali ne intramuskularno.
Nisko-molekularni lijekovi pomažu eliminirati razne ozbiljne tromboembolijske patologije. Njihova uporaba sprječava stvaranje krvnih ugrušaka, proširenih vena i drugih opasnih poremećaja vena i krvnih žila. Primjenjuju se strogo prema uputama, nakon odgovarajućeg pregleda i savjetovanja s liječnikom.
Vaskularna tromboza je jedan od glavnih uzroka smrti zbog lezija kardiovaskularnog sustava. S obzirom na to, moderni kardiolozi posvećuju veliku pozornost čak ni ranoj dijagnostici tromboznih formacija u ljudskim krvnim žilama, nego njihovoj prevenciji putem terapije specijaliziranim lijekovima.
Ime tih lijekova - antikoagulansi. Ukratko, smjer njihovog djelovanja je takav da, jednom u ljudskom tijelu, djeluju na čimbenike krvnih ugrušaka, čime značajno smanjuju svoje rizike.
U današnjem članku govorit ćemo o jednoj od varijanti antikoagulansa, odnosno o heparinima niske molekularne mase. Suština, klasifikacija i obilježja uporabe ovih lijekova detaljno su opisani u nastavku.
Heparini niske molekularne težine - lijekovi koji imaju antitrombotska svojstva
Vjerojatno je svatko čuo za takav fenomen kao što je zgrušavanje krvi. Normalno, to se događa kod ozljeda kod ljudi kako bi se neutraliziralo krvarenje. Međutim, u nekim patologijama ili nedovoljnom tonusu kardiovaskularnog sustava, zgrušavanje krvi se značajno povećava i, što je najgore, događa se unutar vaskularnih struktura, čime se blokiraju njihovi lumeni.
Priroda ovog fenomena je svedena na činjenicu da krvne stanice - trombociti odgovorni za stvaranje krvnih ugrušaka u procesu koagulacije, počinju djelovati s određenim vrstama proteina - faktorima zgrušavanja. Kao rezultat toga, interakcija dvaju spojeva u krvnoj plazmi izaziva stvaranje fibrina, koji zahvaća stanicu trombocita. Ova simbioza je uzrok začepljenja krvnih žila, što dovodi do njihove slabe propusnosti i odgovarajućih komplikacija. Kako bi se neutraliziralo takvo stjecanje okolnosti, koriste se antikoagulansi koji blokiraju ranije pregledane reakcije pomoću prisilnog razrjeđivanja krvi.
Heparini niske molekularne težine (frakcijski) su jedan od tipova antikoagulansa.
Ti lijekovi pripadaju prvoj skupini antikoagulantnih tvari i često se koriste u suvremenoj kardiologiji za sprječavanje ili izravno liječenje patoloških promjena tromboze. Dobiveni su heparini niske molekulske mase, uglavnom zbog procesa složenih kemijskih reakcija koje se temelje na promjeni izvorne strukture prirodnih heparina (na primjer, svinje prisutne u epitelu crijeva). Rezultat kemijske modernizacije je 30-35% -tno smanjenje antikoagulantnih molekula, što im daje masu u rasponu od 4.000-6.000 daltona.
Sa stajališta farmakološkog djelovanja heparina, gore navedene manipulacije omogućuju nam da im damo dva glavna svojstva:
Valja napomenuti da je za postizanje stvarnog učinka heparina niske molekulske mase moguće samo njihovo subkutano ili intravensko davanje. Tablete i drugi oblici ove skupine lijekova se ne koriste zbog nulte učinkovitosti.
Najčešće se lijekovi propisuju za akutnu duboku vensku trombozu.
Navedena farmakološka svojstva heparina male molekularne težine određuju njihov glavni fokus - liječenje ili prevenciju patoloških promjena tromboze.
Ako uzmemo u obzir indikacije za širu primjenu antikoagulansa, treba naglasiti:
Na temelju heparina male molekularne težine stvorena je značajna količina lijekova. U svakom slučaju, svi su dizajnirani kako bi se riješili patoloških stanja tromboze ili rizika njihovog razvoja.
Ne zaboravite da je imenovanje antikoagulansi - prerogativ liječnika, tako da je samozdravljenje u tom smislu bolje ne raditi. Barem, uzimajući u obzir kontraindikacije za upotrebu heparina male molekularne težine i brojne nuspojave od takvih.
Klasifikacija lijekova temelji se na metodama dobivanja spojeva koji sadrže soli.
Za konačno razumijevanje prirode heparina koji se danas razmatraju, ne bi bilo suvišno obratiti pozornost na opću klasifikaciju antikoagulansa.
U modernoj kardiologiji ovi lijekovi su podijeljeni u dvije velike skupine:
Sumirajući razmatranje klasifikacije antikoagulanata, moguće je formirati nekoliko važnih odredbi o heparinima male molekularne težine koji se danas razmatraju. Najvažniji od njih su:
Možda će ovo razmatranje farmakoloških svojstava i opće naravi antikoagulanata biti dovršeno i nastaviti s profilnim proučavanjem heparina male molekularne težine.
Hemapaksan se odnosi na lijekove s izravnim djelovanjem.
Kao što je ranije spomenuto, heparinski antikoagulansi niske molekularne težine su vrlo, vrlo mnogo u proizvodnji. Budući da je smjer djelovanja svih njih potpuno identičan, iznimno je važno odabrati najučinkovitiji lijek za terapiju.
Nakon niza konzultacija s profesionalnim kardiolozima, naš je resurs izabrao 10 najboljih heparina male molekularne mase.
To uključuje sljedeće lijekove:
U odnosu na svako od razmatranih sredstava, kardiolozi ih razlikuju:
Ne zaboravite da je prije uzimanja bilo kakvih lijekova iznimno važno konzultirati se s liječnikom i detaljno proučiti upute koje se nalaze u njemu. Inače su rizici organiziranja terapije koja je neučinkovita ili čak opasna za zdravlje prilično visoka.
Za prekršaje zgrušavanja krvi droge su kontraindicirana!
Prilikom organiziranja liječenja antikoagulansima bilo kojeg oblika, iznimno je važno isključiti prisutnost kontraindikacija za njihovu primjenu kod određenog pacijenta. Usput, postoji mnogo zabrana za uzimanje tih lijekova.
U slučaju heparina male molekularne težine, potrebno je istaknuti sljedeće:
Za posebne namjene i uz visoku razinu opreza, heparini niske molekularne težine koriste se za:
Saznajte više o antikoagulantima u videozapisu:
Ignorirajući kontraindikacije ili nepravilno organizirani tretman antikoagulansima, pripremite se za pojavu nuspojava. Različiti ljudi imaju različite manifestacije i mogu imati karakter:
Kada se pojave prvi "nuspojave", odmah trebate odbiti antikoagulantnu terapiju i posjetiti liječnika kako biste pregledali daljnji vektor djelovanja. U slučaju aktivacije krvarenja - bolesnik mora biti odmah hospitaliziran.
Nisu napravljeni heparini niske molekularne težine u obliku tableta!
Na kraju današnjeg članka usredotočit ćemo se na prednosti i nedostatke antikoagulantne terapije s heparinima niske molekularne mase.
Počnimo s prednostima ovih lijekova koji se izražavaju u:
Što se tiče nedostataka, oni bi trebali uključivati:
O ovome ćemo možda dovršiti pregled heparina male molekularne težine. Nadamo se da vam je prezentirani materijal bio koristan i dali odgovore na vaša pitanja. Želim vam zdravlje i uspješno liječenje svih bolesti tijela!
Primijetili ste pogrešku? Odaberite i pritisnite Ctrl + Enter da biste nam rekli.
antikoagulantni aktivator krvi hirudin
Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju na učinkovitost heparina u akutnom infarktu miokarda, nestabilnoj angini, trombozi dubokih vena donjih ekstremiteta i nekim drugim stanjima. Međutim, nemogućnost preciznog predviđanja ozbiljnosti antikoagulantnog učinka zahtijeva redovite i česte laboratorijske pretrage kako bi se odredilo vrijeme zgrušavanja krvi ili aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena. Osim toga, heparin ima nuspojave, osobito može uzrokovati osteoporozu, trombocitopeniju i također potiče agregaciju trombocita. U tom smislu, razvijeni su heparini niske molekulske mase (LMWH), izolirani iz nefrakcioniranog heparina.
S kemijske točke gledišta, heparin je smjesa polimera koji se sastoje od ostataka saharida, čija je molekulska masa u rasponu od 5000 do 30.000 D. Molekule takvog polimera vežu se na antitrombin u plazmi - definitivni pentasaharidni slijed.
Slika 1. Strukturna i funkcionalna pentasaharidna sekvenca heparina.
Kada heparin stupa u interakciju s antitrombinom, aktivnost posljednjeg povećava se dramatično. To stvara preduvjete za suzbijanje kaskade reakcija zgrušavanja krvi, zbog čega se ostvaruje antikoagulacijski učinak heparina. Treba napomenuti da "nefrakcionirani" heparin sadrži polimere različitih duljina lanca. Male molekule heparina pojačavaju antikoagulantni učinak suzbijanjem djelovanja faktora Xa, ali ne mogu povećati učinak antitrombina, s ciljem inhibiranja faktora koagulacije Pa. Istodobno, heparini s dužim lancem povećavaju aktivnost antitrombina u odnosu na faktor Pa. Heparini koji aktiviraju antitrombin čine treći dio onih koji čine nefrakcionirani heparin.
Dakle, s kemijske točke gledišta, LMWH su heterogena smjesa sulfatnih glikozaminoglikana. Lijekovi na bazi LMWH imaju nekoliko prednosti u odnosu na nefrakcionirani heparin. Prema tome, kada ih koristimo, doza-ovisni antikoagulantni učinak može se predvidjeti s većom točnošću, karakterizirani su povećanom bioraspoloživošću nakon subkutane primjene, duljim poluživotom, niskom incidencijom trombocitopenije, osim toga, nema potrebe za redovitim određivanjem vremena zgrušavanja krvi ili aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena.
Sl. 2. Značajke antikoagulantnog djelovanja "nefrakcioniranog" heparina (UFH) i njegovih derivata male molekularne mase (LMWH)
u blisteru 2 šprice za jednokratnu upotrebu od 0,3 ml; u kutiji od 1 ili 5 blistera.
u blisteru, 2 štrcaljke za jednokratnu uporabu od 0,4 ml; u kutiji od 1 ili 5 blistera.
u blisteru, 2 štrcaljke za jednokratnu uporabu od 0,6 ml; u kutiji od 1 ili 5 blistera.
u blisteru, 2 štrcaljke za jednokratnu uporabu od 0,6 ml; u kutiji od 1 ili 5 blistera.
u blisteru 2 šprice za jednokratnu upotrebu od 1 ml; u kutiji od 1 ili 5 blistera.
Prozirna, blago opalescentna, bezbojna ili svijetlo žuta otopina.
Heparin male molekulske mase (LMWH).
Kalcijev nadroparin karakterizira viši anti-Xa faktor u usporedbi s anti-IIa faktorom ili antitrombotičnom aktivnošću. Odnos između dvije aktivnosti za nadroparin je 2,5-4.
U profilaktičkim dozama nadroparin ne uzrokuje naglašeno smanjenje aktiviranog parcijalnog trombinskog vremena (APTT).
Tijekom tretmana tijekom razdoblja maksimalne aktivnosti, APTT se može proširiti na vrijednost 1,4 puta veću od norme. Takvo produljenje odražava rezidualni antitrombotski učinak nadroparin kalcija.
Farmakokinetička svojstva su određena na temelju promjena u aktivnosti plazme anti-Xa faktora. Nakon s / c injekcije, gotovo 100% lijeka se brzo apsorbira. Cmaksimum u plazmi je postignut između 3 i 4 h, ako se nadroparin kalcij koristi u načinu 2 injekcije dnevno. Kada se koristi nadroparin kalcij u načinu 1 ubrizgavanja dnevno Cmaksimum postižu se između 4 i 6 sati nakon primjene. Metabolizam se događa uglavnom u jetri (desulfatacija, depolimerizacija). Nakon s / c injektiranja T1/2 Aktivnost anti-Xa faktora heparina niske molekulske mase veća je nego u slučaju nefrakcioniranih heparina i iznosi 3-4 sata.
Što se tiče djelovanja anti-IIa faktora, kada se koriste heparini niske molekulske mase, on nestaje iz plazme brže od aktivnosti anti-Xa faktora.
Izlučivanje se odvija prvenstveno putem bubrega, u njegovom izvornom ili manje modificiranom obliku.
U starijih bolesnika, budući da je bubrežna funkcija fiziološki smanjena, eliminacija se usporava. To ne utječe na dozu i način davanja lijeka s profilaktičkom svrhom sve dok bubrežna funkcija tih pacijenata ostaje u prihvatljivim granicama, tj. pomalo poremećena.
Prije početka liječenja LMWH, bubrežna funkcija starijih bolesnika starijih od 75 godina treba sustavno procjenjivati pomoću Cockroftove formule.
Blaga do umjerena insuficijencija bubrega (Cl> 30 ml / min): u nekim slučajevima može biti korisno pratiti razinu djelovanja anti-Xa faktora u krvi kako bi se isključila mogućnost predoziranja tijekom primjene lijeka.
Hemodijaliza: heparin niske molekulske mase ubrizgava se u arterijsku liniju petlje za dijalizu u dovoljno visokim dozama kako bi se spriječila zgrušavanje krvi u petlji. U načelu, farmakokinetički parametri se ne mijenjaju, osim u slučaju predoziranja, kada prolaz lijeka u sistemsku cirkulaciju može dovesti do povećanja aktivnosti anti-Xa faktora povezanih s konačnom fazom zatajenja bubrega.
Prevencija tromboze tijekom kirurških intervencija, koagulacija krvi u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tijekom hemodijalize ili hemofiltracije, tromboembolijske komplikacije u bolesnika s visokim rizikom tromboze (s akutnim respiratornim i / ili srčanim zatajivanjem u jedinici intenzivne njege).
Liječenje tromboembolije, nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q vala.
Preosjetljivost (uključujući trombocitopeniju) na Fraxiparin ili drugi LMWH i / ili heparin u povijesti; znakove krvarenja ili povećanog rizika od krvarenja povezanog s oslabljenom hemostazom, s iznimkom sindroma DIC, koji nije uzrokovan heparinom; organska oštećenja organa s tendencijom krvarenja (na primjer, akutni želučani ili duodenalni ulkus); ozljeda ili operacija na središnjem živčanom sustavu; septički endokarditis.
Eksperimenti na životinjama nisu pokazali teratogeni učinak nadroparin kalcija, ali je u prvom tromjesečju trudnoće poželjno izbjegavati propisivanje Fraxiparina u profilaktičkoj dozi iu obliku liječenja.
Tijekom II i III trimestra trudnoće, Fraxiparin se može koristiti samo u skladu s preporukama liječnika za prevenciju venske tromboze (kada se uspoređuju koristi za majku s rizikom za fetus). Tretman tijekom tog razdoblja se ne koristi.
Ako postoji pitanje o primjeni epiduralne anestezije, preporučuje se, koliko je to moguće, da se obustavi profilaktičko liječenje heparinom najmanje 12 sati prije anestezije.
Budući da apsorpcija lijeka u gastrointestinalnom traktu kod novorođenčadi u načelu nije vjerojatna, liječenje Fraxiparinom dojilja nije kontraindicirano.
Najčešća nuspojava je stvaranje potkožnog hematoma na mjestu ubrizgavanja. U nekim slučajevima dolazi do pojave gustih nodula koji ne znače inkapsulaciju heparina, koji nestaju nakon nekoliko dana.
Velike doze Fraxiparina mogu izazvati krvarenje različitih mjesta i blagu trombocitopeniju (tip I), koja obično nestaje tijekom daljnje terapije. Možda privremeno umjereno povećanje jetrenih enzima (ALT, AST).
Nekroze kože i alergijske reakcije su rijetke. Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija i imunološke trombocitopenije (tip II), u kombinaciji s arterijskom i / ili venskom trombozom ili tromboembolijom.
Razvoj hiperkalemije može ovisiti o istodobnoj prisutnosti nekoliko čimbenika rizika. Lijekovi koji uzrokuju hiperkalemiju: kalijeve soli, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, blokatori angiotenzina II, NSAID, heparini (niske molekulske mase ili nefrakcionirani), ciklosporin i takrolimus, trimetoprim. Rizik od hiperkalijemije povećava se s kombinacijom gore navedenih sredstava s Fraxiparinom.
Kombinirana primjena Fraxiparina s lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su acetilsalicilna kiselina, NSAID, antagonisti vitamina K, fibrinolitika i dekstran, dovodi do uzajamnog poboljšanja učinka.
Osim toga, treba uzeti u obzir da inhibitori agregacije trombocita (osim za acetilsalicilnu kiselinu kao analgetik i antipiretik, tj. U dozi od preko 500 mg): NPVS, abtsiksimab, acetilsalicilna kiselina u dozama antiagregata (50-300 mg) na Kardiološke i neurološke indikacije, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban povećavaju rizik od krvarenja.
P / C (osim za uporabu u procesu hemodijalize).
Ovaj je obrazac namijenjen odraslima.
Ne možete unijeti / m!
1 ml Fraciparina odgovara približno 9.500 IU anti-Xa faktora aktivnosti nadroparina.
Tehnika n / uvod
Poželjno je da se pacijentu daje u ležećem položaju, u potkožnom tkivu anterolateralnog ili posterolateralnog trbušnog pojasa, naizmjenično na desnoj i lijevoj strani.
Iglu treba umetnuti okomito (a ne pod kutom) u uklješteni kožni naboj, koji se drži između palca i kažiprsta do kraja injekcije otopine. Diplomirane štrcaljke namijenjene su prilagodbi doze ovisno o tjelesnoj težini pacijenta.
Prevencija tromboembolije u kirurgiji
Ove se preporuke odnose na kirurške zahvate koji se izvode pod općom anestezijom.
Učestalost korištenja. 1 injekcija dnevno.
Primijenjena doza. Doza je posljedica individualne razine rizika, ovisno o tjelesnoj težini pacijenta i vrsti operacije.
Situacije s umjerenim trombogenim rizikom. U kirurškim zahvatima koji predstavljaju umjereni trombogeni rizik, kao i kod pacijenata bez povećanog rizika od tromboembolije, učinkovita prevencija tromboembolijske bolesti postiže se primjenom doze od 2850 IU aktivnosti anti-Xa faktora dnevno (0,3 ml).
Injekcija se mora primijeniti 2 sata prije operacije.
Situacije trombogenog rizika. Operacije na kuku i koljenu: doziranje nadroparina ovisi o tjelesnoj težini pacijenta. Unesite jednom dnevno: 38 IU anti-Xa faktora aktivnosti / kg prije kirurškog zahvata, tj. 12 sati prije postupka, nakon operacije, tj. počevši od 12 sati nakon završetka postupka, zatim svakodnevno, uključujući i treći dan nakon operacije; 57 IU anti-Xa faktor aktivnosti / kg, počevši od četvrtog dana nakon operacije.
Doze koje se primjenjuju u bolesnika, ovisno o tjelesnoj težini, su kako slijedi:
Slučajno predoziranje s / s uvođenjem velikih doza heparina niske molekularne težine može uzrokovati krvarenje.
U slučaju gutanja - čak i masovne doze - heparina male molekularne težine (do sada nije zabilježeno), ozbiljne posljedice ne bi trebale biti očekivane s obzirom na vrlo nisku apsorpciju lijeka.
Liječenje: s malo krvarenja - odgodite sljedeću dozu.
U nekim slučajevima, može se pokazati uporaba protamin sulfata, s obzirom na sljedeće: njegova učinkovitost je mnogo niža od one opisane u vezi s predoziranjem nefrakcioniranog heparina; omjer koristi / rizika protamin sulfata mora se pažljivo procijeniti, zbog njegovih nuspojava (posebno anafilaktičkog šoka).
Ako se odluči primijeniti takav tretman, neutralizacija se provodi sporim iv primjenom protamin sulfata.
Učinkovita doza protamin sulfata ovisi: o primijenjenoj dozi heparina (100 antiheparinskih jedinica protamin sulfata može se upotrijebiti za neutralizaciju aktivnosti od 100 IU anti-Xa faktorske aktivnosti LMWH); vrijeme koje je proteklo nakon primjene heparina, s mogućim smanjenjem doze antidota.
Međutim, nemoguće je potpuno neutralizirati aktivnost anti-Xa faktora.
Štoviše, kinetika apsorpcije heparina male molekularne težine može učiniti ovu neutralizaciju privremenom i zahtijevati fragmentaciju pune izračunate doze protamin sulfata u nekoliko injekcija (2-4) raspoređenih tijekom dana.
Unatoč činjenici da je koncentracija različitih lijekova heparina niske molekulske mase izražena u međunarodnim jedinicama aktivnosti anti-Xa faktora, njihova učinkovitost nije ograničena na aktivnost anti-Xa faktora. Zamjena režima doziranja jednog LMWH s drugim opasnim je i neprihvatljivim Svaki je režim testiran posebnim kliničkim ispitivanjima. Stoga je potrebna posebna pažnja i poštivanje posebnih uputa za uporabu za svaki lijek.
Opasnost od krvarenja. Poštujte preporučene terapijske režime (doziranje i trajanje liječenja). U suprotnom slučaju može doći do krvarenja, posebno u rizičnih bolesnika (starije osobe, pacijenti koji pate od zatajenja bubrega, itd.).
Uočeno je ozbiljno krvarenje: u starijih bolesnika, osobito u vezi s slabljenjem bubrežne funkcije s dobi; s zatajenjem bubrega; u bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 40 kg; ako trajanje liječenja premašuje preporučeno (10 dana); u slučaju nepoštivanja preporučenih uvjeta liječenja (osobito trajanje i određivanje doze na temelju tjelesne težine za uporabu tijekom tečaja); u kombinaciji s lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.
U svakom slučaju, potrebna je posebna kontrola u starijih bolesnika i bolesnika koji boluju od zatajenja bubrega, kao i kod trajanja primjene lijeka tijekom 10 dana. U nekim slučajevima, može biti korisno izmjeriti aktivnost anti-Xa faktora da bi se otkrilo nakupljanje lijeka.
Rizik od trombocitopenije izazvane heparinom (HIT). Ako je pacijent koji je primao lijek za LMWH (u tijeku ili u profilaktičkim dozama) primijetio: negativnu dinamiku tromboze, za koju se liječi pacijent, flebitis, plućnu emboliju, akutnu ishemiju donjih ekstremiteta, infarkt miokarda ili moždani udar, treba smatrati manifestacija trombocitopenije inducirane heparinom (HIT), i odmah provesti analizu broja trombocita.
Primjena kod djece. Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se uporaba LMWH u djece.
Funkcija bubrega. Prije početka liječenja s LMWH potrebno je pratiti funkciju bubrega, osobito u starijih bolesnika starijih od 75 godina. Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockroftove formule i na temelju stvarne tjelesne težine pacijenta: kod muškaraca, kreatinin Cl = (140-godina) × tjelesna težina / (0,814 × serumski kreatinin), izražavanje dobi u godinama, tjelesna težina u kg i serumski kreatinin u µmol / l (ako je kreatinin izražen u mg / ml, pomnožen s 8,8).
Za žene je ova formula dopunjena množenjem rezultata s 0,85.
Otkrivanje teškog zatajenja bubrega (Cl kreatinin oko 30 ml / min) predstavlja kontraindikaciju za primjenu LMWH u obliku tečaja (vidi "Kontraindikacije").
Kontrola broja trombocita
Zbog opasnosti od razvoja HIT-a, potrebno je kontrolirati broj trombocita, bez obzira na indikaciju za primjenu i propisanu dozu. Brojanje broja trombocita provodi se prije početka liječenja ili najkasnije tijekom prvih dana nakon početka liječenja, a zatim 2 puta tjedno tijekom cijelog liječenja.
Potrebno je pretpostaviti dijagnozu HIT-a ako je broj trombocita 3 i / ili postoji smanjenje broja trombocita za 30-50% u odnosu na prethodnu analizu. Razvija se uglavnom između 5 i 21 dana nakon početka liječenja heparinom (s maksimalnom učestalošću od oko 10 dana).
Međutim, može se manifestirati mnogo ranije u prisutnosti pacijenta s anamnezom trombocitopenije povezane s liječenjem heparinom, u vrlo rijetkim slučajevima i nakon 21 dana. Prikupljanje takve anamneze treba sustavno provoditi tijekom razgovora s pacijentom prije početka liječenja. Osim toga, rizik od nastanka HIT-a kod ponovljenog davanja heparina može trajati nekoliko godina ili čak neograničeno (vidi "Kontraindikacije").
U svakom slučaju, pojava GIT-a je hitna situacija i zahtijeva konzultacije sa specijalistom. Svaki značajan pad broja trombocita (30–50% početne vrijednosti) treba smatrati alarmnim signalom čak i prije dostizanja kritičnih vrijednosti. U slučaju pada broja trombocita, morate: odmah provjeriti broj trombocita.
Suspendiranje primjene heparina, ako je pad potvrđen ili otkriven ovom kontrolom, u nedostatku drugih očitih razloga.
Skupite uzorak krvi u citratnoj epruveti za in vitro studiju agregacije trombocita i imunološki test. Međutim, u takvim situacijama hitne mjere ne ovise o rezultatima ovih analiza, budući da se ove analize provode samo u nekoliko specijaliziranih laboratorija, a rezultati se mogu postići u samo nekoliko sati. Unatoč tome, treba provesti testove kako bi se ustanovila točna dijagnoza komplikacija, jer s nastavkom liječenja heparinom, rizik od tromboze je vrlo visok.
Provoditi prevenciju i liječenje trombotičnih komplikacija HIT-a.
Ako se komplikacija manifestira, potrebno je nastaviti antikoagulantno liječenje, heparin treba zamijeniti drugom klasom antitrombotskih lijekova: natrijevim danaparoidom ili hirudinom, propisanim u profilaktičkim ili terapijskim dozama, ovisno o situaciji.
Zamjena antagonista vitamina K može se provesti tek nakon normalizacije broja trombocita, zbog rizika od povećanog trombotskog učinka.
Zamjena heparina antagonistom vitamina K U ovom slučaju, kliničko i laboratorijsko praćenje treba ojačati kako bi se pratio učinak antagonista vitamina K.
Budući da se puni učinak antagonista vitamina K ne pojavljuje odmah, heparin treba nastaviti primjenjivati u ekvivalentnoj dozi, sve dok je potrebno postići potrebnu razinu INR u dva uzastopna testa.
Kontrolirati aktivnost anti-Xa faktora. Budući da je većina kliničkih ispitivanja koja su pokazala učinkovitost LMWH provedena u dozama utvrđenim uzimajući u obzir tjelesnu težinu pacijenta i bez posebne laboratorijske kontrole, vrijednost ove vrste kontrole za procjenu učinkovitosti LMWH nije utvrđena. Međutim, laboratorijsko praćenje određivanjem aktivnosti anti-Xa faktora može biti korisno za rizik od krvarenja u određenim kliničkim situacijama, često povezano s rizikom predoziranja.
Ove situacije mogu se odnositi na indikacije za primjenu LMWH u tijeku, u vezi s primijenjenim dozama, u slučaju slabe i umjerene insuficijencije bubrega (Cl izračunata pomoću Cockroftove formule, 30–60 ml / min): uistinu, za razliku od nefrakcioniranog standardnog heparina, LMWH se uglavnom izvodi bubrega, a oštećena bubrežna funkcija može dovesti do relativnog predoziranja. Što se tiče teškog zatajenja bubrega, to je kontraindikacija za korištenje LMWH u režimu deviznog tečaja (vidi "Kontraindikacije"); s ekstremnom tjelesnom težinom (smanjenom tjelesnom težinom ili čak iscrpljenjem, pretilosti); s neobjašnjenim krvarenjem.
Međutim, laboratorijska kontrola se ne preporuča kada se koriste profilaktičke doze, ako liječenje LMWH odgovara preporukama (posebno u odnosu na trajanje) i tijekom hemodijalize.
Kako bi se utvrdila moguća kumulacija nakon ponovnog ubrizgavanja, preporuča se uzimati krv od pacijenta kad god je to moguće uz maksimalnu aktivnost lijeka (u skladu s dostupnim podacima), tj.
oko 4 sata nakon treće injekcije, ako se lijek koristi u obliku dvije s / c injekcije dnevno ili oko 4 sata nakon druge injekcije, ako se lijek koristi u obliku jedne s / c injekcije dnevno.
Ponovno određivanje aktivnosti anti-Xa faktora za mjerenje razine heparina u serumu - svaka 2 ili 3 dana - treba razmotriti od slučaja do slučaja, ovisno o rezultatima prethodne analize, modificirajući dozu LMWH ako je potrebno.
Za svaki LMWH i za svaki terapijski režim, generirana aktivnost anti-Xa faktora je različita.
U skladu s indikacijama i prema raspoloživim podacima, prosječna aktivnost anti-Xa faktora (± standardna devijacija) uočena u četvrtom satu nakon primjene nadroparina u dozi:
83 IU / kg u obliku dvije injekcije dnevno bilo je 1,01 ± 0,18 IU
168 IU / kg kao jedna injekcija dnevno, je 1,34 ± 0,15 IU
Srednja vrijednost je uočena tijekom kliničkih ispitivanja kako bi se odredila aktivnost anti-Xa faktora, provedena kromogenom (amidolitičkom) metodom.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT). Neki LMWH umjereno produljuju APTT. (Nema kliničke važnosti).
Spinalna / epiduralna anestezija u slučaju profilaktičke primjene LMWH. Kada se koriste LMWH, kao i drugi antikoagulansi, tijekom spinalne ili epiduralne anestezije, bilo je rijetkih slučajeva intraspinalnog hematoma koji je doveo do dugotrajne ili trajne paralize.
Čini se da je rizik od intraspinalnog hematoma veći kod epiduralnog katetera nego kod spinalne anestezije.
Rizik od ove rijetke komplikacije može se povećati s duljom primjenom epiduralnog katetera nakon operacije.
Ako je potrebno preoperativno liječenje LMWH (dugotrajna imobilizacija, trauma), a prednosti spinalne anestezije su pažljivo procijenjene, ova se tehnika može primijeniti na pacijenta koji je primio injekciju LMHH prije operacije, ako postoji razdoblje od najmanje 12 h između injekcije heparina i injekcije kralježnice. Zbog rizika od intraspinalnog hematoma, potrebno je pažljivo neurološko praćenje.
U gotovo svim slučajevima, profilaktički tretman LMWH može se započeti u roku od 6-8 sati nakon primjene anestezije ili ekstrakcije katetera, uz neurološko praćenje.
Posebna pažnja je potrebna u slučaju kombinacije s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu (naime, NSAID, acetilsalicilna kiselina).
Ne utječe na sposobnost vožnje i rada na strojevima.
Korištenje sustava za zaštitu igle: nakon injekcije primijenite sigurnosni sustav za štrcaljku Fraxiparin. Držeći upotrijebljenu štrcaljku jednom rukom preko zaštitnog kućišta, drugom rukom povucite držač kako biste oslobodili zasun i pomaknite pokrov kako biste zaštitili iglu dok ne klikne. Upotrijebljena igla je potpuno zaštićena.
Sanofi Winthrop Industry, Francuska.
Čuvati izvan dohvata djece.
I.Ye.Nikitsky, SVObolensky (Zavod za anesteziologiju i reanimaciju, MAPO, Sankt Peterburg)
70-ih godina, utvrđeno je da je promjenom fizikalno-kemijskih svojstava običnog heparina moguće značajno poboljšati spektar njegovih farmakoloških učinaka, budući da samo oko 1/3 molekula heparina određuje njegovu antikoagulantnu aktivnost. U drugoj polovici 80-ih nekoliko farmaceutskih tvrtki stvorilo je različite lijekove heparina niske molekularne mase (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinaparin, certoparin, enoksaparin). Za dobivanje heparina niske molekulske mase koriste se metode kemijske ili enzimske depolimerizacije konvencionalnog heparina. Komercijalni preparati heparina male molekulske mase imaju molekulsku masu od 4,000 do 6,500 daltona. Heparini niske molekulske mase (LMWH) razlikuju se od normalnog heparina zbog njihove niže sposobnosti da kataliziraju inaktivaciju trombina (f. IIa) u usporedbi s inaktivacijom faktora Xa. U normalnom heparinu omjer aktivnosti prema faktorima Xa i IIa je 1: 1, u komercijalnim pripravcima LMWH taj omjer je u rasponu od 2: 1 do 4: 1. Natrijeve soli heparina nakon potkožne primjene rijetko uzrokuju razvoj potkožnih hematoma nego kalcijeve soli.
Biološka aktivnost heparina ovisi o dužini njihovih molekula: frakcije heparina visoke molekulske mase jednako inhibiraju aktivnost trombina i F. Xa, frakcije niske molekularne mase (molekulska masa manja od 5400 daltona) imaju samo anti-F-Xa aktivnost.
Utvrđeno je da antitrombozni učinak AT-III ovisi o njegovoj sposobnosti da inhibira aktivnost fetusa Xa, nego na njegovoj sposobnosti da inhibira aktivnost trombina. Stoga bi antikoagulantni učinak frakcija heparina niske i visoke molekularne težine teoretski trebao biti isti, ako jednako kataliziraju inaktivaciju F. xa antitrombinom III. Frakcije niske molekularne mase heparina imaju visoku antikoagulacijsku aktivnost, unatoč činjenici da ne povećavaju APTT, koji se obično koristi za procjenu biološke aktivnosti pripravaka običnog heparina. Međutim, uporaba LMWH povezana je s niskim, ali statistički značajnim povećanjem krvarenja.
Enoksaparin (Clexane, Lovenox) je heparin male molekularne težine koji je razvio Rhone Poulenc Rorer Odjel za istraživanje i primjenu. Lijek se proizvodi kontroliranom depolimerizacijom heparin benzil estera i sadrži kratke mukopolisaharidne lance sa prosječnom molekularnom težinom od 4500 daltona. Enoksaparin je dizajniran tako da maksimizira antitrombotski učinak tako da je rizik od krvarenja minimiziran. Enoksaparin je dvostruko učinkovitiji od heparina i tri puta učinkovitiji od Dextrana 70, dok smanjuje učestalost duboke venske tromboze donjih ekstremiteta u slučajevima povećanog rizika, ima visok afinitet za AT-III i ima dvostruki mehanizam djelovanja na kaskadu zgrušavanja krvi. Kao i heparin, enoksaparin inhibira trombin, ali djeluje i na protrombinazu (f. Xa, f. V, kalcij i fosfolipid). Enoksaparin ne utječe značajno na funkcionalnu aktivnost trombocita, što je od kliničkog značaja Smatra se da interakcije heparin-trombocita doprinose nuspojavama povezanim s krvarenjem i trombozom. Postoji pretpostavka da je antitrombotska aktivnost heparina povezana s inhibicijom faze Xa, a hemoragijska aktivnost je posljedica učinka na f.IIa.
Enoksaparin se sastoji od mješavine malih fragmenata mukopolisaharida i ima molekulsku masu od 45.000 daltona.
Proizvodni proces i izvor heparina igraju ulogu u svojstvima LMWH, utječući na sigurnost heparinskih derivata (na primjer, heparin iz bika češće uzrokuje trombocitopeniju). Enoksaparin se dobiva iz crijevne heparin-sluznice svinje. Razvija se u obliku natrijeve soli, jer je u ovom obliku adsorpcija najveća nakon subkutane injekcije, razlike u individualnoj osjetljivosti su najniže. Enoksaparin sadrži 31,2% kratkih lanaca molekulske mase manje od 2500 daltona.
Biološka svojstva enoksaparina
Enoksaparin ima aktivnost sličnu heparinu u inhibiranju f.Xa, ali njegova aktivnost inhibira f.IIa je smanjena. Enoksaparin inhibira kompleks protrombinaze, blokirajući stvaranje trombina i izravno inhibira trombin. Enoksaparin nema gotovo nikakav značajan učinak na funkciju trombocita, slabije se veže na endotelne stanice, što dovodi do smanjenja hemoragijskog djelovanja i poboljšava bioraspoloživost u usporedbi s heparinom.
Pokazano je da 1 mg enoksaparina ima istu anti-Xa aktivnost kao i 0,67 mg nefrakcioniranog (NG). Nakon subkutane injekcije enoksaparina, gotovo sva anti-Xa aktivnost je dostupna pacijentu, dok je subkutanom injekcijom NG samo 1/3 anti-Xa aktivnosti djelotvorna. Anti-IIa aktivnost od 1 mg enoksaparina jednaka je aktivnosti od 0,16 mg NG. Ovaj učinak enoksaparina na trombin povezan je s slabijim učinkom na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT). Antikoagulantna aktivnost od 1 mg enoksaparina približno je ekvivalentna djelovanju od 0,107 mg NG pri djelovanju duž unutarnjeg koagulacijskog puta.
Kada se proces koagulacije pokrene duž vanjskog puta, glavni učinak heparina povezan je s blokiranjem katalitičke aktivnosti trombina. Enoksaparin ne samo da inhibira aktivnost trombina, već također sprečava stvaranje novih molekula trombina. Kratki lanci enoksaparina ne utječu izravno na trombin, već samo inhibiraju kompleks protrombinaze.
Međunarodni standard enoksaparina koji se koristi za određivanje biološke aktivnosti tijekom proizvodnje je sljedeći:
1 mg enoksaparina sadrži 100ME inhibitora f.Xa, 27ME inhibitora f.IIa, inhibitora zgrušavanja 32ME.
Utvrđeno je da NG inducira agregaciju trombocita u koncentracijama od 0,25 do 100 μg / ml, a enoksaparin ne uzrokuje agregaciju trombocita u koncentracijama ispod 2,5 μg / ml, što rezultira nižom trombocitopenijom, što dovodi do tromboze i krvarenja.
NG u koncentracijama koje gotovo u potpunosti inhibiraju stvaranje trombina u plazmi siromašnoj trombocitima uzrokuje samo kašnjenje u formiranju trombina u plazmi bogate trombocitima, bez značajnog utjecaja na količinu trombina. To se može objasniti otpuštanjem trombocitnog faktora 4 (TF4) iz aktiviranih trombocita, koji inhibira heparin. Enoksaparin ne samo da uzrokuje odgodu, već također inhibira stvaranje trombina u plazmi bogate trombocitima, što podrazumijeva nižu osjetljivost enoksaparina na TF4. Kratki lanci enoksaparina vežu se na TF4 i neutraliziraju. Dugi lanci inhibiraju trombin. Enoksaparin inhibira kompleks protrombinaze (koji uključuje F. Xa), inhibira stvaranje trombina i također izravno inaktivira trombin. Inhibicija aktivnosti protrombinaze djelovanjem enoksaparina razlikuje se od anti-Xa aktivnosti, koja se jednostavno sastoji u djelovanju spoja na izolirani faktor, a ne na cijeloj slici in vivo (Hemker, 1987).
Enoksaparin se slabije veže za ljudske endotelne stanice, slabije ih inhibira.
Ne utječe na agregaciju trombocita uzrokovanu ADP-om, adrenalinom, kolagenom i arahidonskom kiselinom (Walenga, 1985).
Inhibitor putanje tkivnog faktora (IPTP) je faktor zgrušavanja duž vanjskog puta koji je aktivno proučavan u posljednjih pet godina. IPTP može djelovati na put tkivnog faktora u dvije faze: prvo, veže i inaktivira F. Xa, a zatim veže i inhibira kompleks TF-TF / F.VIIIa s formiranjem kompleksa kvartarnog inhibitora TF-F.VIIIa / IPTP-F.Xa. Pokazano je da enoksaparin, kao i heparin, ubrzano inducira oslobađanje IPTP nakon intravenske i subkutane primjene (Drugs, 1992).
Eksperimentalna farmakologija lijeka
Kod primata je nađeno da je anti-Xa aktivnost u plazmi veća i stabilnija nakon subkutane injekcije 1 mg / kg enoksaparina u usporedbi s primjenom 1 mg / kg nefrakcioniranog heparina. Nakon 12 i 24 sata nakon injekcije, u plazmi je detektirana anti-Xa aktivnost, koja se ne primjećuje kod primjene heparina. Kod primata je pokazano da subkutano davanje tri različite doze enoksaparina (50, 100 i 200 IU anti-Xa / kg) dovodi do manifestacije ovisnih o dozi anti-Xa i anti-IIa aktivnosti; međutim, anti-Xa aktivnost bila je viša od anti-IIa aktivnosti.
Kod kunića je pokazano da intravenske injekcije istih doza nefrakcioniranog heparina i enoksaparina dovode do istih razina aktivnosti anti-Xa plazme; međutim, enoksaparin inducira nižu anti-IIa aktivnost.
Kada je supkutano davana psima 2,5 mg / kg, enoksaparin je imao isti antitrombotski učinak kao i subkutano davanje 10 mg / kg heparina. Primjena 1 mg / kg enoksaparina tijekom 24 sata popraćena je izraženijim i produljenim antitrombotičnim učinkom od iste doze heparina. Međutim, s intravenskom injekcijom u istom eksperimentalnom modelu, vrijednost ED50 za enoksaparin bila je veća nego za heparin (45 µg / kg nasuprot 30 µg / kg).
Antitrombotska aktivnost enoksaparina proučavana je u pokusima ekstrakorporalne cirkulacije ovaca. Štoviše, enoksaparin i heparin jednako su učinkoviti u sprečavanju koagulacije u ekstrakorporalnim uvjetima.
Farmakokinetika enkoksaparina
Ne postoji jednostavna izravna metoda za procjenu razine heparina ili enoksaparina u krvi. Farmakokinetika enoksaparina ispitivana je zbog učinka na faktore zgrušavanja (f.Xa ili f.IIa) ili za opće koagulacijske testove (APTT). Bioraspoloživost enoksaparina je veća od 90%, a uobičajeni heparin je 15-30%. Kod potkožnih injekcija enoksaparina, njegov poluživot je 2-3 puta veći u usporedbi s istom dozom heparina, a njegov vijek trajanja u krvotoku je duži (Does et al., 1985).
Nakon potkožne injekcije enoksaparina kod ljudi, anti-Xa aktivnost je maksimalna nakon 3-4 sata, a veličina vrha aktivnosti ovisi o dozi lijeka. Proučavanje individualnih varijacija u kinetici enoksaparina pokazalo je visoku stabilnost biodostupnosti lijeka u potpunoj odsutnosti pojedinih fluktuacija, dok je biodostupnost heparina individualna i značajno varira. Enoksaparinski fragmenti s anti-Xa aktivnošću ne prolaze kroz stijenku krvnih žila.
Vrijeme poluživota anti-Xa aktivnosti enoksaparina je 4 sata i nije ovisno o dozi. Vrijeme poluživota anti-Xa aktivnosti heparina s intravenskom injekcijom je oko 1 sat i ovisi o dozi. Poluvrijeme djelovanja anti-IIa u enoksaparinu je oko 2 sata, što dovodi do povećanja odnosa anti-Xa / anti-IIa tijekom vremena nakon injekcije.
In vivo i in vitro, pokazano je da vezanje heparina i njegovih fragmenata na vaskularni endotel neutralizira anti-Xa i anti-IIa aktivnosti. Što je veća molekulska masa, to je veće vezanje za vaskularni endotel.
Na temelju proučavanja učinka enoksaparina na razinu proteina C i tkivnog aktivatora plazminogena (TAP) za određivanje profibrinolitičkog djelovanja LMWH, utvrđeno je da u slučaju iv primjene lijek ne utječe na razinu proteina C, ali je došlo do značajnog povećanja doze veće od 7.500 anti-Xa jedinica aktivnosti (oko 60-80 mg enoksaparina). Aktivnost TAP-a bila je maksimalna nakon 3 sata i postupno se vratila na normalu unutar 24 sata. U slučaju subkutane primjene, lijek nije utjecao na protein C ili TAP tijekom prva 24 sata. Uz kontinuirane injekcije, došlo je do povećanja TAP-a, a razina proteina C je ostala nepromijenjena (Waleng et al., 1994). Ovi podaci ukazuju da je enoksaparin sposoban olakšati mehanizam endotelnog oslobađanja, što dovodi do značajnog povećanja protoka krvi u TAP-u, što daje određeni doprinos antitromboznom učinku lijeka.
Heparin i enoksaparin imaju isti inhibitorni učinak na stvaranje trombina u plazmi siromašnih trombocitima. Suprotno tome, subkutano davanje enoksaparina u dozi od 1 mg / kg značajno je inhibiralo aktivaciju protrombina tijekom koagulacije pune krvi, što nije uočeno uz primjenu subkutano normalnog heparina. To sugerira da je heparin izložen trombocitnoj komponenti, koja može biti TF4 (Bar et al., 1996).
Enoksaparin u praksi
U bolesnika s visokim rizikom tromboze i tromboembolije, potkožne injekcije enoksaparina prije kirurškog zahvata, uz nastavak liječenja do potpunog ograničenja kreveta ili hemostaze, mogu osigurati prevenciju ovih komplikacija. Nakon kirurških intervencija u optimalnoj subkutanoj dozi od 20 ili 40 mg jednom dnevno, počevši 2 sata prije operacije, enoksaparin je bio jednako učinkovit kao i supkutani heparin u dozi od 5000 IU dva ili tri puta dnevno.
U studiji (Sugex., 1985), enoksaparin u dozama od 60, 40, 20 mg uspoređen je s potkožnom primjenom heparina u dozi od 5000 IU tri puta dnevno, s prvom injekcijom 2 sata prije operacije i zaključeno je da je davanje 40 mg jednom po danu karakterizira najviši omjer djelotvornosti / sigurnosti u prevenciji duboke venske tromboze (DVT) donjih ekstremiteta. Postoji zaključak da je s / c primjena 40 mg jednako učinkovita kao s / c primjena 20 mg dva puta dnevno (Barsotti., 1994). Učestalost krvarenja bila je u skupini u kojoj je primijenjeno 20 mg, 1,3% i 2% u skupini s 40 mg. Povredni hematomi su se razvili u 1,3% odnosno 1,4% bolesnika (Sugex., 1985).
Studija (Farkas et al., 1993) pokazala je da enoksaparin s / c 20 mg prije operacije i 40 mg dnevno nakon operacije osiguravaju istu sigurnost i djelotvornost kao i nefrakcionirani heparin u dozi od 5000 - 7500 IU dva puta dnevno. dan nakon operacije radi prevencije DVT-a nakon rekonstruktivne vaskularne kirurgije.
Kod hemodijalize pacijenti su izloženi dvama vrstama rizika - koagulaciji krvi u krvotoku na hemodijalizi i povećanju hemoragijskog rizika zbog uporabe antikoagulansa. U dozi od 1 mg / kg kao bolus od intravenske primjene prije operacije, ona osigurava najbolji omjer djelotvornosti / sigurnosti. U bolesnika s visokim rizikom krvarenja u dozama od 0,5 do 0,75 mg / kg, enoksaparin je najučinkovitiji i najbolje ga se tolerira, za razliku od heparina, koji zahtijeva početnu IV bolusnu injekciju nakon čega slijedi infuzija tijekom cijele hemodijalize (Brikel).., 1995).
U studiji (Ruzol i sur., 1994), kako bi se odredila optimalna efektivna doza enoksaparina na početku tretmana, primijenjene su doze bolusa od 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg. Svaka sesija trajala je 4 sata. Antitrombotska učinkovitost enoksaparina bila je visoka, sve su se terapije provodile 4 sata bez koagulacije u uređaju i nisu zahtijevale re-injekciju enoksaparina. Broj i veličina fibrinskih prstenova i taloga u sustavu za dijalizu smanjili su se s povećanjem doze, posebno između prvog i četvrtog sata u dozi od 0,75 mg / kg. Hemoragijske komplikacije nisu bile prisutne tijekom i nakon dijalize. Vrijeme kompresije mjesta uboda varira od 4,3 do 6 minuta u tri skupine. APTT skor nije pokazao rezidualno smanjeno zgrušavanje u dozama od 0,75 ili 1 mg / kg. Međutim, u 50% bolesnika koji su primili 1,25 mg / kg, APTT je umjereno povećan.
Anti-Xa aktivnost statistički je značajno povećana s povećanjem doze prema podacima dobivenim u 4. satu: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 ug / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 ug / ml. Slični podaci dobiveni su za anti-IIa aktivnost tijekom četvrtog sata: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 ug / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 ug / ml. Omjer doza-odgovor bio je linearan za te parametre biološke aktivnosti. Najbolji omjer sigurnosti / aktivnosti postignut je u dozi od 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Primjena enoksaparina na produženu hemofiltraciju tijekom 15 i 60 dana kontinuiranih injekcija enoksaparina u dozama od 0,4-0,6 mg / kg / danu omogućila je učinkovitu hemofiltraciju bez hemoragijskih komplikacija (Lorencyni., 1992).
U brojnim člancima o uporabi enoksaparina u operacijama ekstrakorporalne hemokorekcije može se zaključiti da se dobro podnosi čak i kod bolesnika s povećanim hemoragijskim rizikom. Preporučena doza je 1 mg / kg, u slučaju povećanog hemoragijskog rizika od 0,5-0,75 mg / kg, bolus se ubrizgava u krvotok prije operacije, izračunat za 4 sata i zatim? dio doze svakih sat vremena tijekom kojih traje sesija (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Potpuna koagulacija u aparatu dogodila se u 0,6% slučajeva, a krvarenja u 0,2% slučajeva.
U studiji o primjeni enoksaparina u visokim dozama (1 do 2,2 mg / kg / dan za dvije potkožne injekcije) u liječenju plućne embolije i DVT donjih ekstremiteta (Ganvje., 1992), zaključeno je da u dozi od 2 mg / kg / dan potkožnog enoksaparina bez prilagodbe doze ili laboratorijskih testova je učinkovit i siguran za liječenje dijagnosticirane tromboze.
Skupina istraživača TYPENOX usporedila je fiksnu potkožnu dozu enoksaparina s posebno odabranom intravenskom dozom nefrakcioniranog heparina, koji se koristio kao stalna IV infuzija tijekom 10 dana u liječenju 134 bolesnika s trombozom proksimalne vene. Bolesnici u heparin grupi (n = 67) primili su konstantnu infuziju od 500 IU / kg / 24 sata heparin natrija kako bi se APTT održao u rasponu od 1,5 do 2,5 puta u odnosu na normalni raspon. Bolesnici u skupini s enoksaparinom (n = 67) primali su subkutano 1 mg / kg enoksaparina svakih 12 sati. Značajna ili umjerena liza THV-a pojavila se u 60% bolesnika u skupini s enoksaparinom i samo u 31% bolesnika u nefrakcioniranoj heparin grupi. Najbolji klinički učinak enoksaparina nije bio popraćen povećanjem broja ekstenzivnog krvarenja. Manja krvarenja (petehijska) uočena su s češćom primjenom enoksaparina nego s heparinom. Adekvatni i produljeni antikoagulantni učinci mogu se dobiti dvostrukim potkožnim injekcijama enoksaparina u dozama prilagođenim tjelesnoj težini pacijenta (1 mg / kg dva puta dnevno nakon 12 sati). Dokazano je da se nekoliko sati nakon prestanka infuzije heparina, kada traje učinak štetnog faktora, trombotski proces reaktivira u zoni oštećenja (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).
U dozama koje se koriste za prevenciju venske tromboze, enoksaparin gotovo da ne utječe na vrijeme krvarenja, VSC, APTT, ne utječe na agregaciju trombocita. Lijek se blago metabolizira u jetri, izlučuje se uglavnom u nepromijenjenom urinu. Vrhunac anti-Xa aktivnosti lijeka u plazmi je postignut nakon 3-5 sati i određen je subkutanom primjenom unutar 24 sata nakon jedne injekcije. Poluvrijeme eliminacije je oko 4 sata, ali u starijih osoba i bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može se povećati do 5-7 sati. Tijekom hemodijalize eliminacija enoksaparina se ne mijenja. U imenovanju LMWH može se razviti imunološka alergijska trombocitopenija, koja se može pojaviti između 5 i 21 dana liječenja. Uz smanjenje broja trombocita za 30-50% od početne vrijednosti treba prestati liječiti enoksaparinom. Enoksaparin treba primjenjivati oprezno u slučajevima s potencijalnim rizikom od krvarenja, hipokagulacijom, u bolesnika s teškim oboljenjem jetre.
U prvim danima liječenja enoksaparinom može se pojaviti umjerena prolazna asimptomatska trombocitopenija. Možda asimptomatsko i reverzibilno povećanje broja trombocita, povećane razine jetrenih transaminaza.
U slučaju predoziranja intravenskom, subkutanom, ekstrakorporalnom primjenom moguće su hemoragijske komplikacije. Međutim, čak i pri visokim dozama, protamin ne potpuno neutralizira anti-Xa aktivnost (maksimalno za 60%). Kod hemodijalize se enoksaparin primjenjuje početno u dozi od 1 mg / kg u 4-satnom postupku. U bolesnika s visokim rizikom krvarenja, doza se smanjuje na 0,5-0,75 mg / kg. Uz znakove taloženja fibrina i opasnosti od tromboze sustava, može se primijeniti dodatnih 0,5-1 mg / kg uz dulji postupak. Enoksaparin treba koristiti pod strogom kliničkom i laboratorijskom kontrolom (E. Young i sur. Thombosis i Haemostasis, 1993).
Značajke praktične primjene enoksaparina
Heparini niske molekularne težine ne smiju se mijenjati jedan s drugim, s obzirom na razlike u njihovom proizvodnom procesu, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa aktivnosti, jedinicama i dozama.
Opisani su rijetki slučajevi hematoma kralježnične moždine s primjenom enoksaparina u prisutnosti spinalne / epiduralne anestezije s razvojem trajne ili ireverzibilne paralize. Rizik od ove komplikacije je veći kada se primjenjuju epiduralni kateteri nakon operacije.
Enoksaparin se ne može davati intramuskularno.
Rizik od trombocitopenije izazvane heparinom može potrajati nekoliko godina. Imenovanje enoksaparina u takvim slučajevima treba provesti s oprezom.
Enoksaparin treba uzimati s oprezom u uvjetima povećanog rizika od krvarenja, u kombinaciji sa salicilatima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, glukokortikoidima, trombolitikom, dekstranima.
Uobičajeno trajanje liječenja je 5-10 dana, u ortopediji je dokazana učinkovitost terapije enoksaparinom u dozi od 0,5 mg / kg jednom dnevno tijekom tri tjedna. U liječenju duboke venske tromboze, plućna embolija enoksaparin primjenjuje se subkutano u dozi od 1,5 mg / kg tjelesne težine jednom dnevno ili 1 mg / kg dvaput dnevno. Terapija se provodi dok se ne postigne dovoljan antikoagulantni učinak.
Usporedba enoksaparina s normalnim heparinom u kirurških bolesnika
U multicentričnoj studiji „Genox“, 892 bolesnika bilo je uključeno u abdominalne, ginekološke, urološke i torakalne operacije. Onkološke bolesti zabilježene su u 30% bolesnika. Enoksapsrin se primjenjuje u dozama od 60, 40 i 20 mg jednom dnevno. Prva injekcija je provedena 2 sata prije operacije. Usporedba je provedena s nefrakcioniranim heparinom u dozi od 5000 IU, koja je primijenjena subkutano prije operacije tijekom 2 sata, a zatim svakih 8 sati tijekom sljedećih 7 dana. Testovi su provedeni kako bi se utvrdio maksimalni omjer djelotvornosti i rizika, kako bi se odredila učestalost hemoragijskih komplikacija u svakoj skupini.
U svim ispitivanjima, bilo koja doza enoksaparina AChTV i broj krvnih stanica nisu se razlikovali u različitim skupinama, osim broja eritrocita u skupini koja je primala 60 mg enoksaparina subkutano. Aktivnost anti-Xa nakon operacije bila je 5.1-7.0, 3-4.2, 1.3-2.0 μg / ml plazme bolesnika liječenih 60, 40 i 20 mg enoksaparina. Nasuprot tome, aktivnost plazme u bolesnika koji su primali redoviti heparin bila je ispod 0,2 µg / ml. Primijećeno je da je enoksaparin bio vrlo učinkovit u urološkim operacijama. Broj hematoma rana nije bio statistički značajno različit u skupinama UFG i LMWH, ali kako se doza enoksaparina povećavala, njihov se broj povećavao. U jednoj od klinika, hematomi rana razvili su se u 33% bolesnika koji su primali enoksaparin u dozama od 40-60 mg.
Utvrđeno je da je optimalna doza enoksaparina u općoj kirurgiji 20 ili 40 mg, a enoksaparin u dozi od 20 mg jednako je djelotvoran kao i nefrakcionirani heparin u dozi od 5000 IU tri puta dnevno. U bolesnika koji su primali enoksaparin, anti-Xa amidolitička aktivnost u plazmi bila je značajno viša nego u skupini običnih heparina.
U skupini bolesnika koji su primili 60 mg enoksaparina, bilo je slučajeva sistemskih hemoragijskih komplikacija koje su zahtijevale poništenje daljnjeg liječenja enoksaparinom (Samama M., Combe S., 1988).