Izravno djelujući antikoagulansi: indikacije i kontraindikacije. Pregled sredstava

Antikoagulansi su jedna od skupina lijekova koji utječu na sustav zgrušavanja krvi, sprječavajući stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama. Ovisno o mehanizmu djelovanja, ovi lijekovi se obično dijele na 2 podskupine: izravne i neizravne antikoagulanse. U nastavku se govori o prvoj skupini antikoagulanata - izravnoj akciji.

Sustav zgrušavanja krvi: osnovna fiziologija

Koagulacija krvi je kombinacija fizioloških i biokemijskih procesa čiji je cilj zaustaviti krvarenje koje je započelo ranije. To je zaštitna reakcija tijela koja sprječava masovni gubitak krvi.

Koagulacija krvi odvija se u 2 faze:

• primarna hemostaza;
• enzimska koagulacija.

Primarna hemostaza

Tri su strukture uključene u ovaj složeni fiziološki proces: vaskularni zid, središnji živčani sustav i trombociti. Kada je stijenka krvne žile oštećena i počinje krvarenje, glatke mišiće smještene u njemu oko mjesta perforacije su komprimirane, a grčevi žila. Priroda ovog događaja je refleks, tj. Javlja se nehotično, nakon odgovarajućeg signala živčanog sustava.

Sljedeći korak je prianjanje (lijepljenje) trombocita na mjesto oštećenja krvnih žila i agregacija (vezivanje) između njih. Nakon 2-3 minute, krvarenje prestaje jer je mjesto ozljede začepljeno krvnim ugruškom. Međutim, ovaj tromb je još uvijek labav, a krvna plazma u mjestu ozljede je još uvijek tekuća, tako da se pod određenim uvjetima krvarenje može razviti s novom silom. Bit sljedeće faze primarne hemostaze je da trombociti prolaze kroz niz metamorfoza, zbog čega se iz njih oslobađaju 3 faktora koagulacije: njihova interakcija dovodi do pojave trombina i započinje niz kemijskih reakcija - enzimske koagulacije.

Enzimska koagulacija

Kada se u području oštećenja stijenke krvnih žila pojave tragovi trombina, započinje kaskada reakcija interakcije faktora koagulacije tkiva s okidačima krvi, pojavljuje se još jedan čimbenik - tromboplastin koji interagira s posebnim tvarima protrombina i trombinom. Ta se reakcija događa i uz sudjelovanje kalcijevih soli, dok trombin djeluje s fibrinogenom i nastaje fibrin, koji je netopljiva supstanca - njezini se filamenti talože.

Sljedeći stupanj je kompresija ili retrakcija krvnog ugruška, koja se postiže kompaktiranjem, komprimiranjem, što rezultira odvajanjem prozirnog, tekućeg seruma.
I posljednja faza je otapanje, ili liza, prethodno formiranog tromba. Tijekom ovog procesa mnoge tvari međusobno djeluju, a rezultat je pojava enzima fibrinolizina u krvi, uništavajući fibrinski filament i pretvarajući ga u fibrinogen.
Treba napomenuti da se dio tvari koje sudjeluju u procesima koagulacije formira u jetri s izravnim sudjelovanjem vitamina K: manjak ovog vitamina dovodi do poremećaja procesa koagulacije.

Indikacije i kontraindikacije za uporabu antikoagulansa izravnog djelovanja

Koristite lijekove iz ove grupe u sljedećim situacijama:

• spriječiti stvaranje krvnih ugrušaka ili ograničiti njihovu lokalizaciju tijekom različitih kirurških intervencija, posebno na srcu i krvnim žilama;
• u slučaju progresivne angine i akutnog infarkta miokarda;
• s embolijom i trombozom dubokih vena i perifernih arterija, cerebralnih žila, očiju, plućnih arterija;
• s diseminiranom intravaskularnom koagulacijom;
• kako bi se spriječilo zgrušavanje krvi u brojnim laboratorijskim ispitivanjima;
• za održavanje smanjenog zgrušavanja krvi tijekom hemodijalize ili kardiopulmonalne premosnice.

Svaki od antikoagulanata s izravnim djelovanjem ima svoje kontraindikacije za uporabu, uglavnom:

Preporučuje se biti oprezan pri propisivanju tih lijekova vrlo oslabljenim pacijentima, tijekom trudnoće, tijekom prvih 3-8 dana nakon poroda ili operacije, u slučaju visokog krvnog tlaka.

Klasifikacija antikoagulansa izravnog djelovanja

Ovisno o karakteristikama strukture i mehanizma djelovanja, lijekovi ove skupine podijeljeni su u 3 podskupine:

• nefrakcionirani heparinski preparati (Heparin);
• lijekovi heparina male molekularne težine (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin i drugi);
• heparinoidi (sulodoksid, pentozan polisulfat);
• izravni inhibitori trombina - lijekovi hirudin.

Nefrakcionirani preparati heparina

Glavni predstavnik ove klase lijekova je sam Heparin.
Antitrombotski učinak ovog lijeka leži u sposobnosti njegovih lanaca da inhibiraju enzim za glavnu koagulaciju krvi, trombin. Heparin se veže na koenzim - antitrombin III, zbog čega se posljednje veže aktivnije na skupinu faktora zgrušavanja plazme, smanjujući njihovu aktivnost. Uvođenjem heparina u velikim dozama, on također inhibira konverziju fibrinogena u fibrin.

Osim gore navedenog, ova tvar ima i brojne druge učinke:

• usporava agregaciju i adheziju trombocita, leukocita i crvenih krvnih stanica;
• smanjuje stupanj propusnosti krvnih žila;
• poboljšava cirkulaciju krvi u susjednim plovilima, kolaterale;
• smanjuje spazam vaskularnog zida.

Heparin se proizvodi u obliku injekcijske otopine (1 ml otopine sadrži 5.000 U aktivnog sastojka), kao iu obliku gelova i masti, za lokalnu primjenu.

Heparin se primjenjuje supkutano, intramuskularno i intravenski.

Lijek djeluje brzo, ali, nažalost, relativno kratko - s jednom intravenskom injekcijom počinje djelovati gotovo odmah, a učinak traje 4-5 sati. Kada se unese u mišić, učinak se razvija nakon pola sata i traje do 6 sati, subkutano, nakon 45-60 minuta i do 8 sati.

Heparin se često propisuje ne sam, već u kombinaciji s fibrinoliticima i antiplatketnim agensima.
Doze su individualne i ovise o prirodi i težini bolesti, kao io kliničkim manifestacijama i laboratorijskim parametrima.

Djelovanje heparina mora se pratiti određivanjem APTT - aktiviranog djelomičnog tromboplastinskog vremena - najmanje jednom svaka 2 dana tijekom prvog tjedna terapije, a zatim rjeđe - jednom svaka 3 dana.

Budući da je razvoj hemoragičnog sindroma moguć u kontekstu uvođenja ovog lijeka, treba ga primijeniti samo u bolnici pod stalnim nadzorom medicinskog osoblja.
Osim hemoragije, heparin može potaknuti razvoj alopecije, trombocitopenije, hiper aldosteronizma, hiperkalemije i osteoporoze.

Heparinski pripravci za lokalnu uporabu su Lioton, Linoven, Thrombophob i drugi. Upotrebljavaju se za profilaksu, kao i za kompleksno liječenje kronične venske insuficijencije: sprječavaju nastanak krvnih ugrušaka u safenskim venama donjih ekstremiteta, te također smanjuju oticanje ekstremiteta, uklanjaju njihovu težinu i smanjuju težinu bolnog sindroma.

Pripravci s niskim molekularnim heparinom

To je nova generacija lijekova sa svojstvima heparina, ali s nizom korisnih svojstava. Inaktiviranjem faktora Xa vjerojatnije je da će smanjiti rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, dok je njihova antikoagulantna aktivnost manje izražena, što znači da je manje vjerojatno da će doći do krvarenja. Osim toga, heparini niske molekularne mase bolje se apsorbiraju i traju dulje, to jest, da bi se postigao učinak, potrebna je manja doza lijeka i manji broj injekcija. Osim toga, oni uzrokuju osteoporozu i trombocitopeniju samo u iznimnim slučajevima, iznimno rijetko.

Glavni predstavnici heparina male molekulske mase su Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Razmotrite svaki od njih detaljnije.

Dalteparin (Fragmin)

Zgrušavanje krvi malo se usporava. Potiskuje agregaciju, praktički ne utječe na adheziju. Osim toga, u određenoj mjeri ima imunosupresivna i protuupalna svojstva.
Dostupan u obliku otopine za injekcije.

Lijek se ubrizgava u venu ili potkožno. Intramuskularna injekcija je zabranjena. Dozira se prema shemi, ovisno o bolesti i ozbiljnosti pacijenta. Primjena dalteparina može rezultirati smanjenjem razine trombocita u krvi, razvojem krvarenja, kao i lokalnim i općim alergijskim reakcijama.
Kontraindikacije su slične onima drugih lijekova skupine anti-koagulanata s izravnim djelovanjem (navedene gore).

Enoksaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Brzo i potpuno apsorbira u krv nakon subkutane primjene. Maksimalna koncentracija se bilježi nakon 3-5 sati. Poluživot je jednak više od 2 dana. Izlučuje se urinom.

Dostupan u obliku otopine za injekcije. Injektira se, u pravilu, subkutano u područje trbušne stijenke. Primijenjena doza ovisi o bolesti.
Nuspojave su standardne.
Nemojte koristiti ovaj lijek u bolesnika sklonih bronhospazmu.

Nadroparin (Fraxiparin)

Osim izravnog antikoagulantnog djelovanja, ima i imunosupresivna, kao i protuupalna svojstva. Osim toga, smanjuje razinu β-lipoproteina i kolesterola u krvi.
Nakon subkutane primjene, apsorbira se gotovo u potpunosti, maksimalna koncentracija lijeka u krvi se bilježi nakon 4-6 sati, poluživot je 3,5 sata u primarnoj i 8-10 sati kod ponovljenog davanja nadroparina.

U pravilu se ubrizgava u vlakno trbuha: potkožno. Učestalost primjene je 1-2 puta dnevno. U nekim slučajevima, koristi se intravenski put primjene, pod kontrolom parametara zgrušavanja krvi.
Doziranje propisano ovisno o patologiji.
Nuspojave i kontraindikacije slične su onima drugih lijekova u ovoj skupini.

Bemiparin (Cybor)

Ima izraženi antikoagulantni i umjereni hemoragijski učinak.

Nakon subkutane primjene, lijek se brzo i potpuno apsorbira u krv, gdje se njegova maksimalna koncentracija bilježi nakon 2-3 sata. Poluživot lijeka je 5-6 sati. Što se tiče načina uzgoja, danas nema informacija.

Otpuštanje oblika - otopina za injekciju. Put primjene je subkutan.
Doze i trajanje terapije ovise o ozbiljnosti bolesti.
Navedene su nuspojave i kontraindikacije.

Ne preporuča se uzimanje lijeka istovremeno s drugim antikoagulansima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima, sustavnim glukokortikoidima i dekstranom: svi ovi lijekovi pojačavaju učinak bemiparina koji može uzrokovati krvarenje.

heparinoide

Riječ je o skupini mukopolisaharida polu-sintetskog podrijetla koja posjeduju svojstva heparina.
Lijekovi ove klase djeluju isključivo na faktor Xa, bez obzira na angiotenzin III. Imaju antikoagulantni, fibrinolitički i lipidni učinak.

U pravilu se koriste za liječenje bolesnika s angiopatijama uzrokovanim povišenim razinama glukoze u krvi: u slučaju šećerne bolesti. Osim toga, koriste se za prevenciju tromboze tijekom hemodijalize i tijekom kirurških operacija. Također se koriste u akutnim, subakutnim i kroničnim bolestima aterosklerotične, trombotične i tromboembolijske prirode. Jačati antianginalni učinak liječenja bolesnika s anginom (tj. Smanjiti ozbiljnost boli). Glavni predstavnici ove skupine lijekova su sulodeksin i pentosan polisulfat.

Sulodeksin (Wessel Due F)

Dostupan u obliku kapsula i otopine za injekciju. Preporuča se intramuskularno davanje 2-3 tjedna, a zatim se uzima oralno još 30-40 dana. Tijek liječenja je 2 puta godišnje i češće.
Tijekom uzimanja lijeka moguće su mučnina, povraćanje, bol u želucu, hematomi na mjestu ubrizgavanja i alergijske reakcije.
Kontraindikacije su uobičajene za heparinske lijekove.

Pentosan polisulfat

Formirati tablete obložene otpuštanjem i otopinu za injekciju.
Put primjene i doziranje variraju ovisno o karakteristikama bolesti.
Kada se gutanje apsorbira u malim količinama: njegova bioraspoloživost je samo 10%, u slučaju subkutane ili intramuskularne primjene bioraspoloživost teži do 100%. Maksimalna koncentracija u krvi zabilježena je 1-2 sata nakon uzimanja, a poluživot jednak je danima ili više.
Ostatak lijeka je sličan drugim lijekovima antikoagulantne skupine.

Hirudinski pripravci

Supstanca koju luče pljuvačne žlijezde pijavica - hirudin - slična je lijekovima heparina i ima antitrombotska svojstva. Njegov mehanizam djelovanja je da se veže izravno na trombin i nepovratno ga inhibira. Djelomično djeluje na druge faktore zgrušavanja krvi.

Ne tako davno, razvijeni su preparati na bazi hirudina - Piyavita, Revaska, Girologa, Argatrobana, ali oni nisu dobili široku primjenu, pa se u njihovom korištenju još nije akumuliralo kliničko iskustvo.

Posebno želimo reći za dva relativno nova lijeka s antikoagulantnim djelovanjem - fondaparinuks i rivaroksaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Ovaj lijek ima antitrombozni učinak selektivnim inhibiranjem faktora Xa. Jednom u tijelu, fondaparinuks se veže za antitrombin III i povećava neutralizaciju faktora Xa za nekoliko stotina puta. Kao rezultat toga, proces koagulacije se prekida, trombin se ne formira, stoga se ne mogu formirati krvni ugrušci.

Brzo i potpuno apsorbira nakon subkutane primjene. Nakon jedne injekcije lijeka, maksimalna koncentracija u krvi je zabilježena nakon 2,5 sata. U krvi se veže na antitrombin II, što određuje njegov učinak.

Izlučuje se uglavnom s nepromijenjenom urinom. Poluživot je od 17 do 21 sat, ovisno o dobi pacijenta.

Dostupan u obliku otopine za injekcije.

Put primjene je subkutana ili intravenska. Intramuskularno se ne primjenjuje.

Doziranje lijeka ovisi o vrsti patologije.

Bolesnici s smanjenom funkcijom bubrega zahtijevaju prilagodbu doze Arikstryja ovisno o klirensu kreatinina.

Bolesnici s izraženim smanjenjem funkcije jetre, lijek se koristi vrlo pažljivo.
Ne smije se koristiti istodobno s lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Rivaroxaban (Xarelto)

Ovaj lijek ima visoku selektivnost djelovanja protiv faktora Xa, koji inhibira njegovu aktivnost. Karakterizira ga visoka bioraspoloživost (80-100%) kada se uzima oralno (tj. Dobro se apsorbira u probavnom traktu kada se uzima oralno).

Maksimalna koncentracija rivaroksabana u krvi zabilježena je 2-4 sata nakon jednog gutanja.

Izlučuje se iz tijela na pola s urinom, pola s fekalnim masama. Poluživot je od 5-9 do 11-13 sati, ovisno o dobi bolesnika.

Formular za oslobađanje - pilule.
Proguta se, bez obzira na obrok. Kao i kod drugih antikoagulanata s izravnim učinkom, doza lijeka varira ovisno o vrsti bolesti i njezinoj ozbiljnosti.

Uzimanje rivaroksabana ne preporučuje se bolesnicima koji se liječe određenim antifungalnim ili HIV lijekovima, jer mogu povećati koncentraciju Xarelta u krvi, što može uzrokovati krvarenje.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega zahtijevaju prilagodbu doze rivaroksabana.
Žene u reproduktivnoj dobi trebale bi biti pouzdano zaštićene od trudnoće tijekom razdoblja liječenja ovim lijekom.

Kao što možete vidjeti, moderna farmakološka industrija nudi značajan izbor lijekova s ​​izravnim djelovanjem. Ni u kojem slučaju, naravno, ne možete sami liječiti, svi lijekovi, njihova doza i trajanje uporabe određuje samo liječnik, na temelju težine bolesti, dobi pacijenta i drugih značajnih čimbenika.

Koji liječnik kontaktirati

Izravne antikoagulanse propisuje kardiolog, flebolog, angiolog ili vaskularni kirurg, te specijalist za hemodijalizu (nefrolog) i hematolog.

Nefrakcionirani heparinski lijekovi

Nefrakcionirani heparin (standard) je lijek koji indirektno (kroz interakciju s antitrombinom III) inhibira glavni enzim sustava zgrušavanja krvi i drugih faktora zgrušavanja krvi, što dovodi do antikoagulantnih i antitrombotskih učinaka.

Kod ljudi se endogeni heparin može naći u plućima, crijevnoj sluznici i mišićima. Prema strukturi, heparin je smjesa glikozaminoglikanskih frakcija koje se sastoje od sulfatidnih ostataka D-glukozamina i D-glukuronske kiseline s molekularnom težinom od 2.000 do 50.000 daltona.

Za medicinsku uporabu, sluznice crijeva svinja i pluća goveda proizvode nefrakcionirani (standardni) heparin s prosječnom molekularnom težinom od 12.000 do 16.000 dalton, koji se koristi u proizvodnji lijekova koji osiguravaju sistemsku (Heparin otopinu) i lokalnu (Heparin mast, Lioton 1000, Trombless) djelovanje.

Mehanizam antikoagulantnog i antitrombotskog učinka nefrakcioniranog (standardnog) heparina ostvaruje se kroz sposobnost lijeka da indirektno inhibira glavni enzim sustava zgrušavanja krvi, trombina i drugih faktora zgrušavanja krvi.

Taj se proces odvija interakcijom nefrakcioniranog (standardnog) heparina s antitrombinom III, što dovodi do promjene u konfiguraciji potonjeg. Kao rezultat toga, ubrzava se interakcija antitrombina III s aktivnim središtima takvih čimbenika sustava zgrušavanja krvi kao IXa, XIa, XIIa, Xa, kalikrein, trombin, što dovodi do njihove inaktivacije.

Ali ako je, na primjer, dovoljna inhibicija Xa faktora, samo interakcija nefrakcioniranog (standardnog) heparina s antitrombinom III, onda inaktivacija trombina zahtijeva stvaranje veze između molekule lijeka s antitrombinom III i sa samim trombinom, što je moguće ako postoji nefrakcionirani (standardni heparin najmanje 18 pentasaharidnih ostataka.

Kod nefrakcioniranog (standardnog) heparina, omjer aktivnosti protiv faktora Xa (antiplatelet) i djelovanja protiv faktora IIa (antikoagulant) je 1: 1.

Ostali učinci nefrakcioniranog (standardnog) heparina:

• Inhibicija konverzije fibrinogena u fibrin (u visokim dozama).
• Inaktivacija von Willebrandovog faktora, koji ima proagregantni učinak.
• Inhibicija aktivnosti hijaluronidaze.
• Aktivnost snižavanja lipida.

Nefrakcionirani (standardni) heparin djeluje brzo, ali kratko. Jednom intravenoznom injekcijom, inhibicija zgrušavanja krvi počinje gotovo odmah i traje 4-5 sati, a poznato je da samo jedna trećina molekule lijeka ima visoki afinitet za antitrombin III, zbog čega se ostvaruje antikoagulantni učinak lijeka. Ostatak molekule ima nisku antikoagulantnu aktivnost, ali uzrokuje visoki rizik od krvarenja.

Nakon intravenoznog davanja bolusa, odmah se razvija nefrakcionirani (standardni) heparin. Kada je s / c primjena, bioraspoloživost lijeka kreće se od 10 do 40% i počinje djelovati nakon oko 20-30 minuta. Maksimalna koncentracija lijeka u krvi se postiže za 2-4 sata, a poluživot nakon IV bolusa iznosi približno 30-150 minuta. (u prosjeku 60 min.). Poluživot nakon s / c injekcije je 60-120 minuta (u prosjeku 90 min). Lijek se izlučuje putem bubrega uglavnom u obliku metabolita.

• Infarkt miokarda.
• Nestabilna angina.
• Priprema za operacije na srcu i krvnim žilama.
• Prevencija i liječenje tromboembolije dubokih vena i plućne embolije.
• Prevencija i liječenje trombotskih komplikacija u prisutnosti mehaničkih umjetnih srčanih zalistaka.
• Prevencija trombotskih komplikacija tijekom manipulacija u lumenu krvnih žila, hemodijalizi, kardiopulmonalno premoštavanje.

• Preosjetljivost.
• Hemofilija.
• Hemoragijska dijateza.
• Krvarenje bilo koje lokalizacije.
• Maligna arterijska hipertenzija.
• Peptički ulkus i čir duodenuma.
• Subakutni bakterijski endokarditis.
• Maligne neoplazme u jetri.
• Zatajenje bubrega.
• Šećerna bolest.
• Operacije na mozgu i leđnoj moždini.
• Sumnja na intrakranijalno krvarenje.
• Imunska trombocitopenija (u povijesti).

• Iz sustava zgrušavanja krvi:
  • Krvarenje na mjestu ubrizgavanja.
  • Krvarenje iz kirurških rana.
  • Krvarenje iz probavnog sustava.
  • Hematurija.
  • Trombocitopenija.
• Alergijske reakcije:
  • Eritem.
• Dermatološke reakcije:
  • Alopecija (uz dulju uporabu).
• Iz lokomotornog sustava:
  • Osteoporoza.
  • Spontane frakture.

Tijekom liječenja nefrakcioniranim (standardnim) heparinom potrebna je kontrola parametara zgrušavanja krvi.

Zbog rizika od hematoma, nefrakcionirani (standardni) heparin ne može se primijeniti intramuskularno. Lijek se ne smije nanositi na otvorene rane i sluznicu.

Korištenje tijekom trudnoće moguće je samo pod strogim indikacijama, pod strogim liječničkim nadzorom.

Prema indikacijama moguće je koristiti nefrakcionirani (standardni) heparin tijekom laktacije.

Učinkovitost nefrakcioniranog (standardnog) heparina raste s istovremenom primjenom s drugim antikoagulansima, antiplateletnim agensima i nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Ergot alkaloidi, tiroksin, tetraciklin, antihistaminici i nikotin smanjuju učinkovitost nefrakcioniranog (standardnog) heparina.

Antikoagulansi: mehanizam djelovanja lijekova, indikacije i kontraindikacije za uporabu

Prema statistikama, razne tromboembolijske komplikacije (plućna embolija, duboka venska tromboza) zauzimaju jedno od vodećih mjesta u strukturi smrtnosti u Rusiji. U medicini, antikoagulansi se koriste za liječenje takvih stanja - tvari koje sprječavaju stvaranje tankih vlakana fibrina pod utjecajem faktora zgrušavanja, inhibiraju rast već formiranog krvnog ugruška i povećavaju aktivnost unutarnjih fibrinolitičkih enzima (usmjerenih na resorpciju krvnog ugruška).

Trenutno se klasifikacija antikoagulansa temelji na točkama primjene njihovih učinaka u tijelu. Postoje lijekovi:

• Izravno djelovanje (npr. Heparin). Djelovati brzo, njihov učinak je povezan s izravnim učinkom na sustav zgrušavanja krvi kroz stvaranje kompleksa s različitim faktorima zgrušavanja i inhibiciju tri faze koagulacije.
• Neizravno djelovanje (antagonisti vitamina K). Oni djeluju dugo vremena, ali nakon latentnog ("mute") razdoblja zaustavljaju aktivaciju enzima uključenog u konverziju vitamina K, čime se zaustavlja proizvodnja faktora koagulacije plazme ovisnih o vitaminima (II, VII, IX, X).

Nefrakcionirani heparin (UFH) je prirodna tvar dobivena iz organa domaćih životinja. Njegov mehanizam djelovanja temelji se na sposobnosti vezanja na antitrombin i time povećava njegovu sposobnost deaktiviranja faktora zgrušavanja IIa, IXa, Xa, Xla, XIIa. Trombin (faktor IIa) je posebno osjetljiv na učinke kompleksa heparin-antitrombin.

Djelovanje heparina provodi se isključivo kada se daje parenteralno: nakon intravenske primjene, aktivnost je odmah vidljiva, kada se daje subkutano, nakon 20-60 minuta s biološkom raspoloživošću od 10-40% (to jest, samo taj postotak tvari dosegne sistemsku cirkulaciju). Zbog činjenice da se nefrakcionirani heparin veže na proteine ​​plazme, ovaj lijek često pokazuje nepredvidiv antikoagulantni učinak. Stvaranje i održavanje potrebne terapeutske koncentracije heparina u krvi zahtijeva stalnu intravensku primjenu ili redovite subkutane injekcije, uzimajući u obzir biodostupnost. Za kontrolu liječenja potrebno je odrediti aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT), čiji indikatori trebaju ostati u rasponu od 1.5-2.3 kontrolne vrijednosti.

Heparini niske molekulske mase (LMWH) su kemijski ili enzimski obrađeni nefrakcionirani heparin. Mehanizam djelovanja sličan je UFG-u, ali je LMWH značajno aktivniji u odnosu na faktor koagulacije Xa nego trombin. Kod intravenske primjene, maksimalna aktivnost se javlja nakon 5 minuta, pri subkutanoj primjeni - nakon 3-4 sata s bioraspoloživošću većom od 90%, dakle, da bi se održala stabilna razina antikoagulantne aktivnosti u plazmi, nije potrebno provesti kontinuiranu intravensku infuziju, za razliku od UFH. Doziranje lijeka provodi se pojedinačno pod kontrolom anti-Xa aktivnosti krvi.

Natrij Fondaparinuks je lijek koji selektivno deaktivira koagulacijski faktor Xa. Biološka raspoloživost tvari nakon subkutane primjene je 100%, a aktivnost se održava 17-21 sat, stoga je jedna potkožna injekcija dovoljna da se postigne terapijska koncentracija.

Bivalirudin je tvar koja izravno inhibira aktivnost trombina, jedinog lijeka sličnog učinka registriranog za parenteralnu primjenu u Rusiji. Njegovo djelovanje nije usmjereno samo na trombin koji cirkulira u krvi, već i na trombin unutar nastalog tromba. Lijek se primjenjuje isključivo intravenozno, a vrijeme njegove aktivnosti je samo 25 minuta. Propisane doze su fiksne i ne zahtijevaju praćenje parametara zgrušavanja krvi.

Natrij heparin (natrij heparin)

Sadržaj

Rusko ime

Naziv latinske supstance Heparin sodium

Kemijsko ime

Ester mukopolisaharida polikaterične kiseline

Farmakološka skupina tvari Heparin natrij

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Značajke tvari Heparin natrij

Antikoagulant izravno djelovanje.

Dobiva se iz pluća goveda ili sluznice tankog crijeva svinja. Natrijev heparin - amorfni prah od bijele do sivkasto-smeđe boje, bez mirisa, higroskopan. Topivo u vodi i fiziološkoj otopini, pH 1% vodene otopine od 6-7,5. Praktično netopljiv u etanolu, acetonu, benzenu, kloroformu, eteru. Aktivnost se određuje biološkom metodom prema sposobnosti produljenja vremena zgrušavanja krvi i izražena u jedinicama djelovanja.

farmakologija

Veže se na antitrombin III, uzrokuje konformacijske promjene u svojoj molekuli i ubrzava integraciju antitrombina III s serinskim proteazama sustava zgrušavanja; kao rezultat, blokiran je trombin, enzimska aktivnost aktiviranih faktora IX, X, XI, XII, plazmina i kalikreina.

Veže trombin; Ova reakcija je po svojoj prirodi elektrostatička i u velikoj mjeri ovisi o duljini molekule heparina; samo mali dio molekule heparina ima afinitet za ATIII, što uglavnom osigurava njegovu antikoagulacijsku aktivnost. Inhibicija trombina pomoću antitrombina je spor proces; stvaranje heparin-ATIII kompleksa je značajno ubrzano zbog izravnog vezanja heparina na gama-aminolizilne dijelove ATIII molekule i zbog interakcije između trombina (preko serina) i kompleksa heparin-ATIII (kroz arginin); nakon završetka reakcije inhibicije trombina, heparin se oslobađa iz kompleksa heparin-ATIII i može se ponovno koristiti u tijelu, a preostali kompleksi se uklanjaju endotelnim sustavom; smanjuje viskoznost krvi, smanjuje vaskularnu permeabilnost, stimulira bradikinin, histamin i druge endogene čimbenike, i time sprječava razvoj staze; na površini endotelnih stanica nađeni su posebni receptori za endogene analoge heparina; heparin se može sorbirati na površini membrana endotela i krvnih stanica, povećavajući njihov negativni naboj, što sprječava adheziju i agregaciju trombocita, eritrocita, leukocita; Molekule heparina s niskim afinitetom za ATIII uzrokuju inhibiciju hiperplazije glatkih mišića, uklj. zbog inhibicije adhezije trombocita s inhibicijom oslobađanja faktora rasta ovih stanica, inhibiraju aktivaciju lipoproteinske lipaze, čime se sprječava razvoj ateroskleroze; Heparin veže neke komponente komplementarnog sustava, smanjuje njegovu aktivnost, sprječava suradnju limfocita i stvaranje imunoglobulina, veže histamin, serotonin - sve to uzrokuje antialergijski učinak; u interakciji s surfaktantom, smanjujući njegovu aktivnost u plućima; djeluje na endokrini sustav - suzbija prekomjernu sintezu aldosterona u kori nadbubrežne žlijezde, veže adrenalin, modulira odgovor jajnika na hormonske stimulanse, pojačava aktivnost paratiroidnog hormona; kao rezultat interakcije s enzimima, može povećati aktivnost moždane tirozinske hidroksilaze, pepsinogena, DNA polimeraze i smanjiti aktivnost miozin ATPaze, piruvat kinaze, RNA polimeraze, pepsina.

U bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom) smanjuje rizik od razvoja akutne tromboze koronarnih arterija, infarkta miokarda i iznenadne smrti. Smanjuje učestalost rekurentnih srčanih udara i smrtnosti bolesnika nakon infarkta miokarda. U visokim dozama djelotvoran je u plućnoj emboliji i venskoj trombozi, u malim dozama - za prevenciju venske tromboembolije, uklj. nakon operacije; s na / u uvođenju zgrušavanja krvi usporava gotovo odmah, s / m - nakon 15-30 minuta, s / s - nakon 40-60 minuta, nakon udisanja, maksimalni učinak - dan; trajanje antikoagulantnog učinka, odnosno 4–5 h, 6 h, 8 h, 1-2 tjedna, terapijski učinak - prevencija stvaranja tromba - traje mnogo dulje. Nedostatak antitrombina III u plazmi ili na mjestu tromboze može ograničiti antitrombotski učinak heparina.

Najveća bioraspoloživost zabilježena je u / u uvodu; biološka raspoloživost je slaba kod sc injekcije, C_maksimum u plazmi se postiže za 2-4 sata; T_1/2 iz plazme je 1–2 h; u plazmi je uglavnom u stanju vezanom za proteine; intenzivno uhvaćene endotelnim stanicama i stanicama mononuklearnog makrofagnog sustava, koncentrirane u jetri i slezeni. Kod inhalacijskog puta apsorbiraju ga alveolarni makrofagi, endotel kapilara, velike krvne žile i limfne žile: te su stanice glavno mjesto taloženja heparina iz kojeg se postupno oslobađaju, održavajući određenu razinu u plazmi; podliježe desulfurizaciji pod utjecajem N-desulfamidaze i heparinaze trombocita, koja je uključena u metabolizam heparina u kasnijim fazama; Desulfatirane molekule se bubrežnom endoglikozidazom pretvaraju u fragmente male molekulske mase. Izlučivanje se odvija kroz bubrege u obliku metabolita, i samo uz uvođenje visokih doza moguće izlučivanje nepromijenjeno. Ne prolazi kroz placentarnu barijeru, ne izlučuje se u majčino mlijeko.

Kada se primjenjuje lokalno, mala količina heparina se apsorbira iz površine kože u sistemsku cirkulaciju. C_maksimum nakon 8 sati nakon primjene.

Upotreba heparin natrija

Parenteralno: nestabilna angina, akutni infarkt miokarda; tromboembolijske komplikacije u infarktu miokarda, operacije na srcu i krvnim žilama, plućna tromboembolija (uključujući bolesti perifernih vena), tromboza koronarnih arterija i cerebralnih žila, tromboflebitis (prevencija i liječenje); DIC, profilaksa i terapija mikrotromboze i smanjene mikrocirkulacije; duboka venska tromboza; tromboza renalne vene; hemolitički uremički sindrom; atrijalna fibrilacija (uključujući i embolizaciju), mitralna bolest srca (prevencija tromboze); bakterijski endokarditis; glomerulonefritis; lupusni nefritis. Prevencija koagulacije krvi tijekom ekstrakorporalnih metoda (ekstrakorporalna cirkulacija tijekom operacije na srcu, hemosorpcija, hemodijaliza, peritonealna dijaliza, citopereza), forsirana diureza; ispiranje venskih katetera.

Vanjski: migracijski flebitis (uključujući kroničnu proširenu bolest i proširene čireve), tromboflebitis površinskih vena, lokalni edem i aseptična infiltracija, komplikacije nakon kirurških zahvata na venama, subkutani hematom (uključujući i nakon flebektomije), trauma, modrice zglobova, tetiva, mišićnog tkiva.

kontraindikacije

preosjetljivosti; za parenteralnu primjenu: hemoragijski dijateza, hemofilija, vaskulitis, trombocitopenija (uključujući povijesti heparinski-inducirane), krvarenje, leukemije, povećanu vaskularnu permeabilnost, polipoza, rak, i gastrointestinalne lezije ulcerativnih, varikozitete jednjaka, snažna nekontrolirana hipertenziju, akutni bakterijski endokarditis, trauma (osobito kraniocerebralna), nedavna operacija na očima, mozgu i kralježnici, teške abnormalnosti jetre i / ili bubrega.

Za vanjsku uporabu: ulkus-nekrotičan, gnojni procesi na koži, traumatsko narušavanje integriteta kože.

Ograničenja uporabe

Za vanjsku uporabu: povećana sklonost krvarenju, trombocitopenija.

Koristiti tijekom trudnoće i dojenja

Tijekom trudnoće i dojenja moguće je samo prema strogim indikacijama.

Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA - C.

Nuspojave Heparin natrija

Od živčanog sustava i osjetilnih organa: vrtoglavica, glavobolja.

Kardio-vaskularni sustav i krvi (krv, hemostaza) trombocitopenija (6% pacijenata) - rani (2-4 dana tretmana) i krajem (autoimune), u rijetkim slučajevima s fatalnim ishodom; komplikacija krvarenja - krvarenje iz probavnog trakta i mokraćnog sustava, retroperitonealnog krvarenja u jajnicima, nadbubrežne žlijezde (s razvojem akutne adrenalne insuficijencije).

Na organima probavnog trakta: gubitak apetita, mučnina, povraćanje, proljev, povišene razine transaminaza u krvi.

Alergijske reakcije: kožna hiperemija, droga groznica, urtikarija, osip, pruritus, bronhospazam, anafilaktoidne reakcije, anafilaktički šok.

Ostali: s dugotrajnom primjenom - alopecija, osteoporoza, kalcifikacija mekih tkiva, inhibicija sinteze aldosterona; reakcije ubrizgavanja - iritacija, hematom, bol pri davanju.

Kada se primjenjuje lokalno: ispiranje kože, alergijske reakcije.

interakcija

Učinkovitost natrij heparina poboljšane acetilsalicilnu kiselinu, dekstran, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, dipiridamol, hidroksiklorokin, varfarin, dicumarol - povećan rizik krvarenja (u kombiniranoj uporabi opreza) smanjuje - srčani glikozidi, tetracikline, nikotin, antihistaminike, promjene - nikotin kiseline.

Kombinirana uporaba heparin natrija (uključujući u obliku gela) s indirektnim antikoagulansima može uzrokovati produljenje PT. Rizik od krvarenja se povećava kada se kombinira s diklofenakom i ketorolakom kada se daje parenteralno (izbjegavajte kombinaciju, uključujući heparin u malim dozama). Klopidogrel povećava rizik od krvarenja.

Put primjene

Mjere opreza supstanca Heparin natrij

Potrebno je stalno praćenje vremena zgrušavanja krvi; poništenje bi trebalo provoditi postupno.

Kada se nanosi izvana, ne smije se nanositi na otvorene rane ili sluznice. Gel se ne propisuje istodobno s NSAID, tetraciklinima, antihistaminicima.

Nefrakcionirani heparin (UFG)

Koje je ukupno mjesto UFG-a? UFG je tradicionalno jedan od glavnih antitrombotskih lijekova. UFH je heterogeni mukopolisaharid, koji ima složen i višestruki učinak na mehanizme koagulacije i krvne žile. Glavni učinci: interakcija s antitrombinom III i trombinom (također poznat kao koagulacijski faktor IIa), što dovodi do smanjenja agregacije trombina izazvane trombinom (potrebno za ACS, PCI, vensku trombozu).

Koji je mehanizam djelovanja UFG-a? Učinci UFH ovise o dozi i uključuju:

Vezanje antitrombina III na pentasaharidni segment UFH, što dovodi do aktivacije antitrombina, vezivanja trombina (indirektni antitrombinski učinak). To, pak, dovodi do smanjenja aktivacije i agregacije trombocita, smanjenja interakcije trombina s fibrinogenom (i smanjenja stvaranja fibrina);

· Istodobno - vezanje trombina na 13-saharidni segment UFH. Time se smanjuje aktivnost trombina (direktni antitrombinski učinak), smanjuje se aktivacija i agregacija trombocita, smanjuje interakcija trombina s fibrinogenom;

· Kompleks heparin-antitrombin blokira faktore zgrušavanja Xa, IXa i XIa;

· Aktivirani antitrombin inhibira brojne druge proteaze koagulacije.

Zbog tih učinaka, UFG može spriječiti pojavu krvnih ugrušaka i njihovo povećanje u veličini.

Koje su prednosti i nedostaci UFG-a? Sažeti su u tablici 24. t

Tablica 24. Prednosti i nedostaci UFG-a

Napomena: APTTV - aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme

Koje se doze UFH koriste? Doziranje UFG prikazano je u tablici 25.

Antikoagulansi: esencijalni lijekovi

Komplikacije uzrokovane trombozom krvnih žila - glavni uzrok smrti kod kardiovaskularnih bolesti. Stoga se u suvremenoj kardiologiji veliku važnost pridaje prevenciji razvoja tromboze i embolije (okluzija) krvnih žila. Koagulacija krvi u najjednostavnijem obliku može se predstaviti kao interakcija dvaju sustava: trombociti (stanice odgovorne za stvaranje krvnog ugruška) i proteini otopljeni u krvnoj plazmi - faktori koagulacije pod djelovanjem kojih se stvara fibrin. Dobiveni tromb sastoji se od konglomerata trombocita koji je zapleten u fibrinske niti.

Dvije skupine lijekova koriste se za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka: antiplateletni agensi i antikoagulanti. Antitrombocitna sredstva inhibiraju stvaranje ugrušaka trombocita. Antikoagulanti blokiraju enzimske reakcije koje dovode do stvaranja fibrina.

U našem članku ćemo razmotriti glavne skupine antikoagulanata, indikacije i kontraindikacije za njihovu uporabu, nuspojave.

klasifikacija

Ovisno o točki primjene, razlikuju se antikoagulanti izravnog i neizravnog djelovanja. Izravni antikoagulansi inhibiraju sintezu trombina, inhibiraju stvaranje fibrina iz fibrinogena u krvi. Indirektni antikoagulansi inhibiraju stvaranje faktora zgrušavanja krvi u jetri.

Izravni koagulanti: heparin i njegovi derivati, izravni inhibitori trombina, kao i selektivni inhibitori faktora Xa (jedan od faktora zgrušavanja krvi). Indirektni antikoagulanti uključuju antagoniste vitamina K.

1. Antagonisti vitamina K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Varfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin i njegovi derivati:
   • heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoksaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparin (fraksiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodeksid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Izravni inhibitori trombina:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran eteksilat (Pradax).
4. Selektivni inhibitori faktora Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Indirektni antikoagulanti su osnova za prevenciju trombotskih komplikacija. Njihov oblik tableta može se uzimati dulje vrijeme u ambulantnim uvjetima. Dokazano je da uporaba indirektnih antikoagulanata smanjuje učestalost tromboembolijskih komplikacija (srčani udar, moždani udar) u atrijskoj fibrilaciji i prisutnosti umjetnog srčanog ventila.

Fenilin se trenutno ne koristi zbog velikog rizika od neželjenih učinaka. Sincumar ima dugo razdoblje djelovanja i akumulira se u tijelu, tako da se koristi rijetko zbog poteškoća kontroliranja terapije. Najčešći lijek iz skupine antagonista vitamina K je varfarin.

Varfarin se razlikuje od ostalih neizravnih antikoagulanata svojim ranim učinkom (10-12 sati nakon gutanja) i brzim prestankom neželjenih učinaka pri nižim dozama ili povlačenju lijeka.

Mehanizam djelovanja povezan je s antagonizmom ovog lijeka i vitamina K. Vitamin K sudjeluje u sintezi određenih faktora zgrušavanja krvi. Pod utjecajem varfarina, ovaj proces je poremećen.

Varfarin se propisuje kako bi se spriječilo stvaranje i rast krvnih ugrušaka. Koristi se za dugotrajnu terapiju za atrijsku fibrilaciju i za prisutnost intrakardijalnog tromba. U tim je uvjetima značajno povećan rizik od srčanog udara i moždanog udara povezanog s blokiranjem krvnih žila s odvojenim ugrušcima. Upotreba varfarina pomaže u sprečavanju tih ozbiljnih komplikacija. Ovaj se lijek često koristi nakon infarkta miokarda kako bi se spriječila re-koronarna katastrofa.

Nakon protetskih srčanih zalistaka, uzimanje varfarina potrebno je barem nekoliko godina nakon operacije. To je jedini antikoagulant koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka na umjetnim srčanim zaliscima. Neprestano uzimanje ovog lijeka nužno je za neke trombofilije, osobito za antifosfolipidni sindrom.

Varfarin se propisuje za dilatirane i hipertrofične kardiomiopatije. Ove bolesti praćene su širenjem šupljina srca i / ili hipertrofijom njegovih zidova, što stvara preduvjete za formiranje intrakardijalnih tromba.

Kod liječenja varfarinom potrebno je procijeniti njegovu učinkovitost i sigurnost praćenjem INR - međunarodnog normaliziranog omjera. Ovaj se pokazatelj procjenjuje svakih 4 - 8 tjedana prijema. U pozadini liječenja, INR bi trebao biti 2,0 - 3,0. Održavanje normalne vrijednosti ovog indikatora je vrlo važno za prevenciju krvarenja, s jedne strane, i povećanog zgrušavanja krvi, s druge strane.

Neka hrana i bilje povećavaju učinke varfarina i povećavaju rizik od krvarenja. To su brusnice, grejp, češnjak, korijen đumbira, ananas, kurkuma i drugi. Oslabiti antikoagulantni učinak ljekovite tvari sadržane u listovima kupusa, prokulice, kineskog kupusa, repe, peršina, špinata, salate. Pacijenti koji uzimaju varfarin ne mogu odbiti ove proizvode, nego ih redovito uzimati u malim količinama kako bi se spriječile nagle fluktuacije lijeka u krvi.

Nuspojave uključuju krvarenje, anemiju, lokalnu trombozu, hematome. Djelovanje živčanog sustava može biti poremećeno razvojem umora, glavobolje, poremećaja okusa. Ponekad dolazi do mučnine i povraćanja, bolova u trbuhu, proljeva, abnormalne funkcije jetre. U nekim slučajevima, zahvaća se koža, pojavljuje se ljubičasta boja prstića, parestezije, vaskulitis i hladnoća ekstremiteta. Alergijska reakcija može se razviti u obliku pruritusa, urtikarije, angioedema.

Varfarin je kontraindiciran tijekom trudnoće. Ne smije se propisivati ​​za bilo koje stanje povezano s prijetnjom krvarenja (trauma, operacija, ulceracija unutarnjih organa i kože). Nemojte ga koristiti za aneurizme, perikarditis, infektivni endokarditis, tešku hipertenziju. Kontraindikacija je nemogućnost adekvatne laboratorijske kontrole zbog nedostupnosti laboratorija ili osobina ličnosti pacijenta (alkoholizam, neorganiziranost, senilna psihoza, itd.).

heparin

Jedan od glavnih čimbenika koji sprečava zgrušavanje krvi je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin veže se na njega u krvi i povećava aktivnost njegovih molekula nekoliko puta. Kao rezultat toga, reakcije usmjerene na stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama su potisnute.

Heparin se koristi više od 30 godina. Prethodno je davana supkutano. Sada se vjeruje da nefrakcionirani heparin treba primijeniti intravenski, što olakšava kontrolu sigurnosti i djelotvornosti terapije. Za supkutanu primjenu preporučuju se heparini male molekularne težine, o kojima ćemo raspravljati u nastavku.

Heparin se najčešće koristi za prevenciju tromboembolijskih komplikacija u akutnom infarktu miokarda, uključujući i tijekom trombolize.

Laboratorijska kontrola uključuje određivanje vremena aktiviranog parcijalnog tromboplastina. U usporedbi s liječenjem heparinom nakon 24-72 sata, trebalo bi biti 1,5 do 2 puta više od početnog. Također je potrebno kontrolirati broj trombocita u krvi kako ne bi propustili razvoj trombocitopenije. Tipično, terapija heparinom traje 3 do 5 dana uz postupno smanjenje doze i daljnje poništenje.

Heparin može uzrokovati hemoragijski sindrom (krvarenje) i trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita u krvi). Uz produljenu upotrebu u velikim dozama, razvoj alopecije (alopecije), osteoporoze i hipoalso-steronizma je vjerojatan. U nekim slučajevima javljaju se alergijske reakcije, kao i povećanje razine alanin aminotransferaze u krvi.

Heparin je kontraindiciran kod hemoragičnog sindroma i trombocitopenije, ulkusa želuca i čira na dvanaesniku, krvarenja iz mokraćnog sustava, perikarditisa i akutne srčane aneurizme.

Heparini male molekulske mase

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobiveni su iz nefrakcioniranog heparina. Oni se od ovih razlikuju manjim veličinama molekula. To povećava sigurnost lijekova. Djelovanje postaje dulje i predvidljivije, tako da uporaba heparina male molekularne težine ne zahtijeva laboratorijsku kontrolu. Može se izvoditi pomoću fiksnih doza - špriceva.

Prednost heparina male molekularne težine je njihova djelotvornost kada se daju supkutano. Osim toga, oni imaju značajno manji rizik od nuspojava. Stoga, heparinski derivati ​​trenutno uklanjaju heparin iz kliničke prakse.

Heparini niske molekularne težine koriste se za sprečavanje tromboembolijskih komplikacija tijekom kirurških operacija i duboke venske tromboze. Koriste se kod pacijenata koji su na postelji i imaju visok rizik od takvih komplikacija. Osim toga, ovi lijekovi su široko propisani za nestabilnu anginu i infarkt miokarda.

Kontraindikacije i štetni učinci ove skupine isti su kao i kod heparina. Međutim, ozbiljnost i učestalost nuspojava je mnogo manja.

Izravni inhibitori trombina

Izravni inhibitori trombina, kao što ime implicira, izravno inaktiviraju trombin. Istovremeno inhibiraju aktivnost trombocita. Uporaba tih lijekova ne zahtijeva laboratorijsko praćenje.

Bivalirudin se primjenjuje intravenski u akutnom infarktu miokarda kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije. U Rusiji, ovaj lijek još nije korišten.

Dabigatran (pradaksa) je tabletirano sredstvo za smanjenje rizika od tromboze. Za razliku od varfarina, ne utječe na hranu. Istraživanje ovog lijeka je u tijeku, s konstantnim oblikom fibrilacije atrija. Lijek je odobren za uporabu u Rusiji.

Selektivni inhibitori faktora Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Takav kompleks intenzivno inaktivira X faktor, smanjujući intenzitet stvaranja tromba. Imenovan je subkutano kod akutnog koronarnog sindroma i venske tromboze, uključujući plućnu emboliju. Lijek ne uzrokuje trombocitopeniju i ne dovodi do osteoporoze. Laboratorijska kontrola njegove sigurnosti nije potrebna.

Fondaparinuks i bivalirudin posebno su indicirani u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja. Smanjenjem učestalosti krvnih ugrušaka u ovoj skupini bolesnika ovi lijekovi značajno poboljšavaju prognozu bolesti.

Fondaparinuks se preporučuje za akutni infarkt miokarda. Ne može se koristiti samo s angioplastikom, jer povećava rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u kateterima.

Klinička ispitivanja inhibitora faktora Xa u obliku tableta.

Najčešće nuspojave uključuju anemiju, krvarenje, bol u trbuhu, glavobolju, pruritus, povećanu aktivnost transaminaza.

Kontraindikacije - aktivno krvarenje, teška zatajenje bubrega, netolerancija na sastojke lijeka i infektivni endokarditis.

Standardni (nefrakcionirani) heparin i heparini male molekulske mase (frakcionirani).

Antikoagulantna svojstva heparina poznata su od početka prošlog stoljeća (J. McLean, 1916). Sredinom prošlog stoljeća otkriveno je da je plazma kofaktor, antitrombin (U.Abildgaard, 1968), potreban za ispoljavanje heparinske antikoagulantne aktivnosti. Antikoagulantni učinak heparina započinje interakcijom heparina i antitrombina. Ova interakcija je shematski prikazana na slici. 5

Slika 5. Shema antikoagulantnog djelovanja heparina.

Heparin je visoko sulfatirani mukopolisaharid. U sastavu ima heterogenu strukturu u veličini molekula, antikoagulacijsku aktivnost i farmakokinetička svojstva. Heparinske molekule su u molekularnoj masi u rasponu od 3.000 do 30.000 Da, s prosjekom od 15.000 (Slika 6).

Slika 6. Raspodjela heparina i LMWH prema molekularnoj težini. LMWH - heparin male molekularne težine.

Samo oko trećina molekula heparina ima jedinstvenu sekvencu pentasaharida i upravo ta frakcija je odgovorna za većinu antikoagulantnog učinka heparina. Heparinski lanci s odsutnošću ove pentasaharidne sekvence imaju minimalnu antikoagulacijsku aktivnost kada propisuju heparin u terapijskim dozama.

Nakon ulaska u krvotok, osim antitrombina, heparin se veže za brojne proteine ​​plazme i njegova antikoagulantna aktivnost se smanjuje. Ovaj mehanizam objašnjava razlike u antikoagulantnom odgovoru na heparin kod bolesnika s tromboembolijskim komplikacijama i fenomenom rezistencije na heparin. Heparin se također veže za endotelne stanice i makrofage, što dodatno komplicira njegovu farmakokinetiku. Vezanje heparina na von Willebrandov faktor inhibira faktor-ovisnu funkciju trombocita.

Učinkovitost heparina u početnom liječenju DVT-a bitno ovisi o dozi. Na temelju rezultata randomiziranih studija, pokazalo se da bolesnici kod kojih je liječenje počelo s niskim dozama imali veću učestalost recidiva tromboze od onih kod kojih je liječenje počelo s visokim dozama. Preporučeni način primjene UFH u liječenju DVT-a je intravenski. U bolesnika koji primaju intravenski heparin, ponavljajuća tromboza se javlja rjeđe nego subkutano u bolesnika koji primaju heparin zbog niže biodostupnosti subkutanog heparina.

Heparini niske molekulske mase dobivaju se iz heparina kemijskom ili enzimatskom depolimerizacijom. Težina LMWH je oko 1/3 težine nefrakcioniranog heparina. Prosječna molekularna težina LMWH je od 4000 do 5000. Kao i heparin, LMWH pokazuje svoj glavni antikoagulantni učinak ubrzavanjem inhibicije koagulacijskih faktora povezanog s antitrombinom. LMWH imaju farmakokinetičke prednosti u odnosu na heparin. Nakon subkutane primjene, bioraspoloživost LMWH je oko 90%, a antikoagulantni učinak je predvidljiviji u usporedbi s heparinom. Poluživot LMWH nakon subkutane primjene je od 3 do 6 sati i ovisan je o dozi. Glavni lijekovi ove skupine su dalteparin (fragmin), enoksaparin natrij (clexane), kalcij suproparin (fraksiparin), budući da se svi LMWH proizvode različitim metodama depolimerizacije, različiti tipovi LMWH razlikuju se međusobno barem duž lanca, farmakokinetička svojstva, antikoagulantna aktivnost i preporučeni režimi doziranja. Ovi lijekovi nisu zamjenjivi u doziranju.

Fondaparinuks. Početkom osamdesetih godina prošlog stoljeća započele su studije o sintezi najaktivnijih heparinskih fragmenata koji sadrže pentasaharid, koji je neophodan za vezanje antitrombina. Godine 1987. Atha D. H. i suradnici objavili su otkriće ostataka lanca pentasaharida, koji je prije svega odredio njegovu visoku aktivnost. Ove studije pokrenule su razvoj fondaparinuksa. Stvoren je sintetski analog pentasaharida koji veže antitrombin u heparinu i LMWH. Njegova struktura je modificirana kako bi se povećao afinitet prema antitrombinu, što je povećalo njegovu aktivnost i poluživot. Dobiveni sintetski pentasaharid, fondaparinuks, imao je molekulsku masu od 1,728.

Fondaparinuks dovodi do predvidivog antikoagulantnog odgovora i pokazuje linearnu farmakokinetiku kada se daje supkutano u dozama od 2 do 8 mg ili intravenski od 2 do 20 mg. Fondaparinuks koji se veže za druge proteine ​​plazme osim antitrombina je minimalan. Većina lijeka je povezana s antitrombinom.

Zbog gotovo potpune bioraspoloživosti nakon subkutane primjene, predvidivosti antikoagulantnog odgovora, dugi poluživot fondaparinuksa može se davati jednom dnevno subkutano u fiksnim dozama bez praćenja koagulacijskog sustava. Fondaparinuks je gotovo u potpunosti ovisan o renalnom izlučivanju, pa je bubreg kontraindikacija za njegovu primjenu.

Kontraindikacije za imenovanje NFG i NMG. Alergija i idiosinkrazija; hemoragijska dijateza; broj trombocita u krvi 150 kg, indeks tjelesne mase> 50 kg / m2). U trudnoći nije definiran najbolji pristup doziranju LMWH. Moguće je ili povećati dozu u skladu s povećanjem težine trudnice ili revidirati dozu svakih 1-3 mjeseca, uzimajući u obzir anti-Xa aktivnost u krvi. U bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom terapijska dnevna doza LMWH treba smanjiti za polovicu. Prema mišljenju stručnjaka, u slučaju teškog zatajenja bubrega ili vrlo niske tjelesne mase, preventivna doza od polovice LMH se smanjuje za pola, a kod pacijenata s prekomjernom težinom - povećanje od 25%.

Trombocitopenija izazvana heparinom. Uvođenjem UFG ili LMWH moguće je smanjiti broj trombocita u krvi. To je obično benigni fenomen koji nema kliničke posljedice i nestaje kada se zaustavi heparin. Međutim, ako se sadržaj trombocita smanji za najmanje 50% od početne razine i / ili je manji od 100 · 109 / l, može se posumnjati na pojavu imunološke trombocitopenije. U tom slučaju, trebate prekinuti bilo kakvo davanje heparina i obaviti ultrazvučno angioskeniranje vena donjih ekstremiteta kako biste pronašli DVT. Nakon obnavljanja broja trombocita u krvi, moguće je prijeći na AVK, počevši s niskim dozama (za varfarin ne više od 5 mg / dan).

Imunska trombocitopenija obično se javlja 5-14 dana nakon početka heparina, ali se može pojaviti ranije u bolesnika koji su nedavno primili heparin. Njegova pojava se češće očekuje pri uporabi UFH, kod žena, kao i kod kirurških bolesnika (u usporedbi s nekirurškim). Za pravodobno otkrivanje imunološke trombocitopenije potrebno je redovito pratiti sadržaj trombocita u krvi:

- uvođenjem profilaktičkih ili terapijskih doza heparina - najmanje svaki drugi dan od 4. do 14. dana liječenja ili dok se lijek ne povuče ranije;

- ako je heparin dan pacijentu u sljedećih 3,5 mjeseca, prvo određivanje broja trombocita treba provesti unutar sljedeća 24 sata nakon početka heparina, te za svako pogoršanje unutar pola sata nakon intravenske primjene UFH - odmah.

Fondaparinux Natrij

Sintetska pentasaharid fondaparinuks (Arixtra®) treba primjenjivati ​​pod kožom abdomena 1 put dnevno. Nema potrebe kontrolirati razinu anti-Xa aktivnosti i broj trombocita u krvi. Lijek se izlučuje putem bubrega i kontraindiciran je u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml / min. Fondaparinux nema protuotrov.

Antagonisti vitamina K

Antagonisti vitamina K ili antikoagulansi indirektnog djelovanja odnose se na takve angitrombotične lijekove koji djeluju narušavajući formiranje aktivnog oblika vitamina K u jetri potrebnog za sintezu protrombinskih prekursora i nekih drugih faktora zgrušavanja (faktori VII, IX i X). Prema mehanizmu djelovanja, indirektni antikoagulansi su konkurentni antagonisti vitamina K1.

Antikoagulantna svojstva kumarina otkrivena su slučajno. Početkom 20. stoljeća u Sjevernoj Americi zabilježena je nova bolest goveda, koja se manifestirala kao ozbiljno krvarenje, ponekad spontano u razvoju, a češće nakon ozljeda. Godine 1924. kanadski veterinar F. Schofield uspostavio je vezu između krvarenja kod krava i uporabe djeteline na koju je utjecala plijesan kao hrana. Godine 1939. K. Link i sur. identificirao je prvu supstancu serije kumarina - dikumarol, koja je uzrokovala takozvanu "bolest slatke djeteline" kod krava. Godine 1940. sintetiziran je Dicumarol, a 1941. prvi put je proučavan kod ljudi. Od tada je sintetizirano na stotine derivata dicarola, od kojih su neki široko korišteni kao otrov štakora. Od 1950-ih, indirektni antikoagulansi su široko korišteni za liječenje i prevenciju venske tromboze.

Među indirektnim antikoagulansima, glavna se skupina sastoji od kumarinskih derivata. Posljednjih godina, varfarin je postao lijek izbora za oralnu antikoagulantnu terapiju u mnogim zemljama širom svijeta. Nakon peroralne primjene, varfarin se brzo i potpuno apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Maksimalna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi zdravih osoba otkrivena je nakon 60-90 minuta. Trajanje antikoagulantnog djelovanja je 4-5 dana. Varfarin se gotovo u potpunosti veže na proteine ​​plazme, a samo 1-3% slobodnog varfarina utječe na konverziju vitamina K u jetru.

Kontraindikacije. Apsolutne kontraindikacije: alergija i idiosinkrazija, trudnoća, hemoragični moždani udar u anamnezi, hemoragijska dijateza, broj trombocita u krvi