Image

fibrinolize

Fibrinoliza je proces uništavanja krvnog ugruška, povezan s enzimatskim cijepanjem fibrina u pojedinačne polipeptidne lance, ili fragmente, zbog "plazminskog" sustava.

Čimbenici aktivacije plazminogena:

1. tkivni faktor u sastavu krvožilnog zida;

2. aktivator krvi;

4. urokinaze (15%) u bubrezima, streptokinaza;

5. alkalna i kisela fosfokinaza;

6. lizosomski enzimi oštećenih tkiva (lizokinaze);

7. Kallekrein-kininski sustav zajedno s čimbenicima XII, XIV, XV.

Fibrin uništava enzim plazmin ili fibrinolizin, koji prelazi u aktivni oblik plazminogena ili profibrinolizina koji se nalazi u krvi (210 mg / l).

Osim fibrinolize, može se javiti i autologni fibrin (zbog enzima crvenih krvnih stanica i leukocita) - aseptička autoliza, ili - otapanje fibrina pomoću stafilokomponentnih i streptokokomnih fermentora - septička autoliza.

Ako nema uvjeta za fibrinolizu, tada se javlja ili organizacija (zamjena vezivnim tkivom) ili rekanalizacija (stvaranje kanala unutar tromba). U nekim slučajevima tromb se može otrgnuti od mjesta nastanka i uzrokovati opstrukciju krvožilnog sloja (embolija), što može biti smrtonosno.

fibrinolize

Fibrinoliza je sastavni dio hemostatskog sustava, uvijek prati proces zgrušavanja krvi i aktivira se čimbenicima uključenim u taj proces. Kao važna zaštitna reakcija, fibrinoliza sprečava blokiranje krvnih žila fibrinskim ugrušcima. Osim toga, fibrinoliza dovodi do rekanalizacije krvnih žila nakon zaustavljanja krvarenja.

Enzim koji uništava fibrin je plazmin (koji se ponekad naziva "fibrinolysin"), koji je u neaktivnom stanju u cirkulaciji u obliku proenzima plazminogena.

Fibrinoliza, kao i proces zgrušavanja krvi, može se odvijati putem vanjskog i unutarnjeg mehanizma (puta). Vanjski mehanizam aktivacije fibrinolize provodi se uz sudjelovanje aktivatora tkiva, koji se sintetiziraju uglavnom u vaskularnom endotelu. Oni uključuju tkivni aktivator plazminogena (TAP) i urokinazu. Potonji se također formira u jukstaglomerularnom kompleksu (aparatu) bubrega. Unutarnji mehanizam aktivacije fibrinolize provodi se aktivatorima plazme, kao i aktivatorima krvnih stanica - leukocita, trombocita i crvenih krvnih stanica te se dijeli na Hageman ovisne i Hageman-neovisne. Hagemai-ovisna fibrinoliza javlja se pod utjecajem faktora XIIa, kalikreina i IUD-a, koji pretvaraju plazminogen u plazmin. Hageman-neovisna fibrinoliza provodi se najbrže i hitno. Njegova glavna svrha je očistiti vaskularni sloj od nestabiliziranog fibrina nastalog u procesu intra-vaskularne koagulacije krvi.

Plazmin nastao kao rezultat aktivacije uzrokuje cijepanje fibrina. Istovremeno se pojavljuju rani (molekularni) i kasni (nisko-molekularni) PDF-ovi.

U plazmi postoje inhibitori fibrinolize. Najznačajniji od njih su a²-antiplasmin, vezujući plazmin, tripsin, kalikrein, urokinaza, TAP i stoga ometaju proces fibrinolize u ranim i kasnim fazama. Jaki inhibitor plazmina je inhibitor ai-proteaze. Dodatno, fibrinoliza je inhibirana da-makroglobulinom, inhibitorom Ci-proteaze, kao i brojnim inhibitorima aktivatora plazminogena sintetiziranih od strane endotela, makrofaga, monocita i fibroblasta.

Fibrinolitička aktivnost krvi u velikoj je mjeri određena omjerom aktivatora i inhibitora fibrinolize.

Ubrzanjem koagulacije krvi i istovremenom inhibicijom fibrinolize stvaraju se povoljni uvjeti za razvoj tromboze, embolije i DIC.

Uz enzimsku fibrinolizu, prema prof. B. Kudryashovu, postoji tzv. Neenzimska fibrinoliza, koju uzrokuju složeni spojevi prirodnog antikoagulacijskog heparina s enzimima i hormonima. Neenzimska fibrinoliza dovodi do cijepanja nestabiliziranog fibrina, čišćenja vaskularnog sloja od fibrinskih monomera i fibrina.

Regulacija zgrušavanja krvi i fibrinolize

Zgrušavanje krvi u dodiru s ozlijeđenim tkivom traje 5-10 minuta. Glavno vrijeme u ovom procesu troši se na formiranje protrombinaze, dok se prijelaz protrombina u trombin i fibrinogen do fibrina provodi vrlo brzo. U prirodnim uvjetima može se smanjiti vrijeme zgrušavanja krvi (razvija se hiperkoagulacija) ili produljiti (javlja se hipokagulacija).

Značajan doprinos proučavanju regulacije zgrušavanja krvi i fibrinolize izvršili su ruski znanstvenici E. S. Ivanitsky-Vasilenko, A.A. Markosyan, B.A. Kudryashov, S.A. Georgiyeva i drugi.

Utvrđeno je da se tijekom akutnog gubitka krvi, hipoksije, intenzivnog mišićnog rada, iritacije boli, stresa, značajno ubrzava zgrušavanje krvi, što može dovesti do pojave fibrinskih monomera, pa čak i fibrina u vaskularnom sloju. Međutim, zbog istovremene aktivacije fibrinolize, koja je po svojoj prirodi zaštitna, fibrinski ugrušci koji se pojavljuju brzo se rastvaraju i ne štete zdravom tijelu.

Ubrzanje koagulacije krvi i povećana fibrinoliza u svim ovim stanjima posljedica su povećanog tonusa simpatičkog živčanog sustava i adrenalina i noradrenalina koji ulaze u krvotok. Istodobno se aktivira i Hagemanov faktor, koji dovodi do lansiranja vanjskog i unutarnjeg mehanizma nastanka protrombinaze, kao i stimulacije fibrinolize ovisne o Hageman-u. Osim toga, pod utjecajem adrenalina, pojačava se nastanak apoproteina III, sastavnog dijela tromboplastina, a stanične membrane se odvajaju od endotela, koji imaju svojstva tromboplastina, što pridonosi naglom ubrzanju zgrušavanja krvi. TAP i urokinaza se također izlučuju iz endotela, što dovodi do stimulacije fibrinolize.

U slučaju povećanja tonusa parasimpatičkog živčanog sustava (iritacija vagusnog živca, primjena AH, pilokarpina), također se uočava ubrzanje zgrušavanja krvi i stimulacija fibrinolize. Pod tim uvjetima, tromboplastin i aktivatori plazminogena se oslobađaju iz endotela srca i krvnih žila. Posljedično, glavni eferentni regulator zgrušavanja krvi i fibrinolize je vaskularni zid. Podsjetimo se i da se Pgb sintetizira u vaskularnom endotelu, koji sprječava adheziju i agregaciju trombocita u krvotoku. Istodobno, hiperkoagulacija koja se razvija može se zamijeniti hipokagulacijom, koja je u prirodnim uvjetima sekundarna i uzrokovana je potrošnjom (potrošnjom) trombocita i faktora zgrušavanja plazme, formiranjem sekundarnih antikoagulanata, kao i refleksnim otpuštanjem u krvotok kao odgovor na pojavu Na-faktora, heparina. i antitrombin III (vidi dijagram 6.4).

U mnogim bolestima koje uključuju uništavanje crvenih krvnih stanica, leukocita, trombocita i tkiva ili hiperprodukciju apoproteina III stimuliranim endotelnim stanicama, monocitima i makrofagima (ova reakcija je posredovana djelovanjem antigena i interleukina), razvija se DIC sindrom koji značajno pogoršava tijek patološkog procesa i čak vodi do interleukina. pacijenta. Trenutno se DIC nalazi u više od 100 različitih bolesti. Osobito se često javlja kod nespojive transfuzije krvi, velikih ozljeda, ozeblina, opeklina, dugih kirurških zahvata na plućima, jetri, srcu, prostati, svim vrstama šoka, kao iu opstetričkoj praksi kada je amnionska tekućina zasićena tromboplastinom porijekla placente., To uzrokuje hiperkoagulaciju, koja je zbog intenzivne konzumacije trombocita, fibrinogena, faktora V, VIII, XIII, itd., Kao rezultat intenzivne intravaskularne koagulacije krvi zamijenjena sekundarnom hipokagulacijom do potpune nesposobnosti krvi da formira fibrinske ugruške, što dovodi do teškog liječenja krvarenja.,

Poznavanje osnova fiziologije hemostaze omogućuje kliničaru da odabere najbolje opcije za liječenje bolesti koje uključuju trombozu, emboliju, DIC i povećano krvarenje.

Što je fibrinoliza

FIBRINOLIZA (rastvaranje, razaranje fibrin-f-grčke lize) je proces otapanja fibrina, koji se provodi enzimskim fibrinelitskim sustavom. Fibrinoliza je veza u antikoagulantnom sustavu tijela (vidi Sustav zgrušavanja krvi), koja osigurava očuvanje krvi u krvotoku u tekućem stanju.

Tijekom fibrinolize, fibrinolitički enzim ilasmin, ili fibriiolysin (vidi), cijepa peptidne veze u molekulama fibrina (vidi) i fibrinogen (vidi), zbog čega se fibrin raspada u fragmente topljive u plazmi, a fibrinogen gubi sposobnost koagulacije. Kada je fibrinoliza u početku formirana tzv. rani proizvodi cijepanja fibrina i fibrinogena su fragmenti visokih molekula X i Y, a fragment X zadržava sposobnost koaguliranja joda pod utjecajem trombina (vidi). Tada nastaju fragmenti manje molekularne mase (mase) - tzv. produkti kasnog cijepanja - fragmenti b i E. Proizvodi cijepanja fibrina i fibrinogena imaju biološku aktivnost: rani proizvodi cijepanja imaju izražen antitrombinski učinak, kasniji, posebno fragment D, imaju antipermelaznu aktivnost, sposobnost inhibicije agregacije i adhezije trombocita (vidi), povećavaju učinak čireva novo (vidi).

Fenomen fibrinelize otkriven je u 18. stoljeću, kada je opisana sposobnost krvi nakon iznenadne smrti da ostane u tekućem stanju. Trenutno se na molekularnoj razini proučava proces fibrinolize. Fibrinolitički sustav sastoji se od četiri glavne komponente: plazminskog enzima - plazminogena, aktivnog enzima - plazmina, fiziola. aktivatori i inhibitori plazminogena. Većina plazminogena nalazi se u krvnoj plazmi, iz koje se istaloži zajedno s euglobulinima ili kao dio treće frakcije tijekom taloženja proteina prema Cohnovoj metodi (vidi Imunoglobulini). U molekuli plazminogena pod djelovanjem aktivatora, najmanje dvije peptidne veze se cijepaju i formira aktivni plazmin. Plasmin ima visoku specifičnost za cijepanje lizil-arginina i lizil-lizinskih veza u proteinskim supstratima, ali su fibrin i fibrinogen specifični supstrati za njega. Aktivacija plazmina u plazminu provodi se kao posljedica proteolitičkog procesa uzrokovanog djelovanjem više tvari.

Fiziološki aktivatori plazminogena nalaze se u plazmi i krvnim stanicama, u izlučevinama (suze, majčino mlijeko, slina, sjemena tekućina, urin), kao iu većini tkiva. Po prirodi djelovanja na supstratu, oni su karakterizirani kao argininske esteraze (vidi), koje cijepaju najmanje jednu arginilvalinsku vezu u plazminogenskoj molekuli. Poznati su sljedeći fiziološki aktivatori plazminogena: plazma, vaskularni sustav, tkivo, bubrežni ili urokin za, XII faktor zgrušavanja krvi (vidi Hemoragijska dijateza), kalikrein (vidi Kinin). Dodatno, aktiviranje se vrši tripsinom (vidi), streptokinazom, stapilokinazom. Aktivatori plazminogena, koji nastaju u endotelu krvnih žila, važni su za poboljšanje fibrinolize. Stvaranje plazmina i fibrinolize provodi se profermentom i njegovi aktivatori imobiliziraju (sorbiraju) na fibrinskom ugrušku. Djelovanje fibrinolize ograničeno je djelovanjem više inhibitora plazmina i njegovih aktivatora. Poznato je najmanje 7 inhibitora, ili antiplasmin, koji djelomično ili potpuno inhibiraju aktivnost plazmina. Glavni fiziološki brzo-djelujući inhibitor je a2-antiplasmin, koji se nalazi u krvi zdravih ljudi u koncentraciji od 50-70 mg / l. On inhibira fibrinolitičku i esteraznu aktivnost plazmina gotovo trenutno, formirajući stabilan kompleks s enzimom. Visoki afinitet za plazmin određuje važnu ulogu ovog antiplasmina u regulaciji fibrinolize in vivo. Drugi važni inhibitor plazmina je a2-makroglobulin molekulske mase (mase) 720 OOO-760 000. Njegova biološka funkcija je spriječiti plazmin povezan s njim iz samo-probave i inaktivirajućeg djelovanja drugih iroteinaza. a2-antiplasmin i a2-makroglobulin se međusobno natječu kada djeluju na plazmin. Sposobnost da se polako inhibira aktivnost plazmina ima antitrombin III. K tome, aktivni učinak imaju i ^ -ant-tripsin, inhibitor inter-a2-tripsina, Cl-inaktivator i o-antihimotripsin. U krvi, posteljici, amnionskoj tekućini postoje inhibitori aktivatora plazminogena: anti-urokinaza, anti-aktivatori, anti-streptokinaza, inhibitor aktivacije plazminogena. Prisutnost velikog broja inhibitora fibrinolize smatra se oblikom zaštite krvnih proteina od razdvajanja plazmina.

Budući da je fibrinoliza jedna od veza u antikoagulantnom sustavu krvi, ekscitacija vaskularnih kemoreceptora rezultirajućim trombinom dovodi do oslobađanja aktivatora plazminogena u krv i brzog aktiviranja profermenta. Uobičajeno, slobodni plazmin je odsutan u krvi ili je povezan s anti-plazminima. Fibrinolizu aktiviraju emocionalna agitacija, strah, strah, anksioznost, trauma, hipoksija i hiperoksija, otrovanje C02, fizička neaktivnost, fizički napori i drugi utjecaji koji dovode do povećanja propusnosti krvnih žila. Istovremeno se u krvi pojavljuju visoke koncentracije plazmina, što dovodi do potpune hidrolize fibrina, fibrinogena i drugih faktora zgrušavanja krvi, što dovodi do narušavanja zgrušavanja krvi. Nastali u krvnim produktima cijepanja fibrina i fibrinogena uzrokuju narušenu hemostazu (vidi). Karakteristika fibrinolize je sposobnost brzog aktiviranja.

Za mjerenje fibrinolitičke aktivnosti krvi koriste se metode za određivanje aktivnosti plazmina, aktivatora plazminogena i inhibitora - anti-plazmina i anti-aktivatora. Fibrinolitička aktivnost krvi određena je vremenom lize krvnih ugrušaka, plazme ili euglobulina izoliranih iz plazme, koncentracijom fibrinogena liziranog tijekom inkubacije ili brojem eritrocita oslobođenih iz krvnih ugrušaka. Osim toga, koriste tromblastografsku metodu (vidi Tromboelastografija) i određuju aktivnost trombina (vidi). Sadržaj aktivatora plazminogena, plazmina i anti-plazmina određen je veličinom liznih zona (produkt dvaju perpendikularnih promjera) nastalih na pločicama fibrina ili fibrina-agara nakon primjene otopina euglobulina u plazmi. Sadržaj anti-aktivatora se određuje istovremenim nanošenjem streptokinaze ili urokinaze na ploče. Aktivnost esteraze plazmina i aktivatora određena je hidrolizom kromogenih supstrata ili nekih estera arginina i lizina. Fibrinolitička aktivnost tkiva određena je histokemijskom metodom prema veličini liznih zona fibrinskih ploča nakon nanošenja tankih dijelova organa ili tkiva na njih.

Poremećaj fibrinolize i funkcija fibrinolitičkog sustava dovodi do razvoja patoloških stanja. Inhibicija fibrinolize doprinosi trombozi (vidi Tromboza), razvoju ateroskleroze (vidi), infarktu miokarda (vidi), glomerulonefritisu (vidi). Smanjenje fibrinolitičke aktivnosti u krvi je posljedica smanjenja sadržaja aktivatora plazminogena u krvi zbog narušavanja njihove sinteze, mehanizma oslobađanja i iscrpljenja staničnih zaliha ili povećanja broja antiplasmina i antiaktivatora. U pokusu na životinjama ustanovljena je bliska veza između sadržaja faktora zgrušavanja krvi (vidi Sustav zgrušavanja krvi), smanjenja fibrinolize i razvoja ateroskleroze. Sa smanjenom fibrinolizom, fibrin u krvotoku se čuva, prolazi kroz lipidnu infiltraciju i uzrokuje razvoj aterosklerotskih promjena. U bolesnika s aterosklerozom nalaze se fibrin i fibrinogen u lipidnim mrljama, aterosklerotskim plakovima. Kod glomerulonefritisa nalaze se depoziti fibrina u renalnim glomerulima, što je povezano s naglim smanjenjem fibrinolitičke aktivnosti bubrežnog tkiva i krvi.

Kada se inhibira fibrinoliza, injicira se intravenski fibrinolizin (vidi) i aktivatori plazminogena - streptokinaza, urokinaza, itd. (Vidi Fibrinolitički lijekovi), koji povećavaju fibrinolitičku aktivnost krvi, uzrokujući lizu tromba i njihovu rekanizaciju (vidi Tromboza). Ova metoda konzervativnog liječenja tromboze teoretski je opravdana kao metoda simuliranja zaštitne reakcije antikoagulantnog sustava tijela protiv tromboze. U liječenju tromboze i kako bi se spriječilo stvaranje krvnih ugrušaka, fibrinoliza se povećava farmakološkim ne-enzimskim spojevima koji se primjenjuju oralno; neki od njih imaju fibrinolitički učinak, inhibirajući djelovanje anti-plazmina, drugi neizravno uzrokuju oslobađanje aktivatora plazminogena iz vaskularnog endotela. Anabolički steroidi (vidi) s dugotrajnom upotrebom i antidijabetici doprinose povećanju sinteze aktivatora fibrinolize (vidi Hipoglikemijska sredstva).

Pretjerana aktivacija fibrinolize uzrokuje razvoj hemoragijske dijateze (vidi). Oslobađanje aktivatora plazminogena u krv, stvaranje velikih količina plazmina doprinosi proteolitičkom cijepanju fibrinogena i faktora zgrušavanja krvi, što dovodi do narušene hemostaze.

Brojni istraživači razlikuju primarnu i sekundarnu povećanu fibrinolizu. Primarna povišena fibrinoliza uzrokovana je masovnom penetracijom aktivatora plazminogena iz tkiva u krv, što dovodi do stvaranja plazmina, cijepanja V i VII faktora zgrušavanja krvi, hidrolize fibrinogena, poremećaja hemostaze trombocita i, posljedično, krvarenja krvi..) - Primarna opća povišena fibrinoliza može se promatrati u slučaju opsežnih ozljeda, dezintegracije stanica pod utjecajem toksina, kirurških intervencija s ekstrakorporalnim m cirkulaciju kod boli, akutne leukemije, kao i kronična mijeloična leukemija. Primarna lokalno povišena fibrinoliza može biti uzrok krvarenja tijekom kirurških intervencija, osobito za prostatektomiju, tiroidektomiju, oštećenje organa s visokim sadržajem aktivatora plazminogena, krvarenje uterusa (zbog oštro povećane fibrinolitičke aktivnosti endometrija). Primarna lokalna povišena fibrinoliza može održati i pojačati krvarenje u slučaju peptičkog ulkusa, oštećenja sluznice usne šupljine, ekstrakcije zuba, može uzrokovati nazalno krvarenje i fibrinolitičku purpuru.

Sekundarna povišena fibrinoliza razvija se kao odgovor na diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (vidi Hemoragijska dijateza, trombohemoragijski sindrom, svezak 29, dodani materijali). To povećava krvarenje, što je posljedica konzumacije faktora zgrušavanja krvi. Diferencijacija primarne i sekundarne povećane fibrinolize je od praktične važnosti. Primarna povećana fibrinoliza karakterizirana je smanjenjem sadržaja fibrinogena, plazminogena, inhibitora plazmina i normalnog sadržaja trombocita i protrombina, stoga pokazuje upotrebu inhibitora fibrinolize, što je kontraindicirano u sekundarnoj fibrinolizi.

U slučaju krvarenja uzrokovanog pojačanom fibrinolizom, propisuju se sintetski inhibitori fibrinolize - e-aminokairon-to (vidi Aminokaproinska kiselina), para-aminometilbenzojeva kiselina (amben), trasilol (vidi), itd. Kontrola liječenja fibrinolitičkih lijekova i inhibitora fibrin-nitrin itd. određivanjem aktivnosti trombinskih tromboelastografskih i drugih metoda koje karakteriziraju funkcionalno stanje koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava krvi.

Bibliografija: Andreenko G.V. Fib-rinoza. (Biokemija, fiziologija, patologija), M., 1979; Biokemija životinja i ljudi, ed. Kursky, c. 6, s. 84, 94, Kijev, 1982; B. A. Kudryashov Biološki problemi regulacije tekućeg stanja krvi i njegova zgrušavanja, M., 1975; Metode istraživanja fibrinolitičkog sustava krvi pod uredništvom. T G. V. Andreenko, M., 1981; Fibrinoliza, Suvremeni temeljni i klinički koncepti, ed. P. J. Gaffney i S. Balkuv-Ulyutina, trans. S engleskim, M., 1982; H osnove E. I. i L ak i N.K.M. Antikoagulanti i fibrinolitički agensi, M., 1977.

fibrinolize

Intravaskularna konverzija fibrinogena u fibrin je obično vrlo ograničena i može biti značajno pojačana šokom. Fibrinoliza je glavni mehanizam koji u tim uvjetima osigurava održavanje tekućeg stanja krvi i vaskularne propusnosti, prije svega - mikrovaskulature.

Fibrinolitički sustav uključuje plazmin i njegov prekursor plazminogena, aktivatore plazminogena i inhibitore i aktivatore plazmina (sl. 12.3). Fibrinolitička aktivnost krvi se povećava u raznim fiziološkim stanjima tijela (fizički napor, psihoemocionalni stres, itd.), Što se objašnjava ulazom aktivatora tkivnog plazminogena (TAP) u krv. Za sada se može smatrati da je glavni izvor aktivatora plazminogena koji se nalazi u krvi stanice krvnog zida, uglavnom endotel.

Usprkos činjenici da su in vitro eksperimenti pokazali izolaciju TAP-a iz endotela, ostaje otvoreno pitanje je li to izlučivanje fiziološki fenomen ili je to jednostavno posljedica "curenja". U fiziološkim uvjetima, izbor TAP-a iz endotela je vrlo mali. Uz okluziju posude, stres, ovaj proces se pojačava. U regulaciji ga igraju biološki aktivne tvari: kateholamini, vazopresin, histamin; kinini pojačavaju, a IL-1, TNF i drugi smanjuju proizvodnju TAP-a.

Osim TAP-a, endotel također proizvodi svoj inhibitor PAI-1 (inhibitor aktivatora plazminogena-1). PAI-1 se nalazi u stanicama u većem broju nego TAP. U krvi

Sl. 12.3. Fibrinolitički sustav:

TAP - tkivni aktivator plazminogena; PAI-I je TAP inhibitor; PAI-II je inhibitor urokinaze; i Gir S - aktivirani protein S; VMK - kininogen velike molekularne težine; PDF - proizvodi razgradnje fibrina (fibrinogen); _ _ -

i subcelularni matriks PAI-1 je povezan s adhezivnim glikoproteinom, vitronektinom. U ovom kompleksu biološki poluživot PAI-1 se povećava za 2-4 puta. Zbog toga je moguća koncentracija PAI-1 u određenoj regiji i lokalna supresija fibrinolize. Neki citokini (IL-1, TNF) i endotel inhibiraju fibrinolitičku aktivnost uglavnom zbog povećane sinteze i lučenja PAI-1. U septičkom šoku povećava se sadržaj PAI-1 u krvi. Povreda udjela endotela u regulaciji fibrinolize važna je karika u patogenezi šoka. Otkrivanje velikih količina TAP-a u krvi još nije dokaz postojanja fibrinolize. Aktivator tkivnog plazminogena, kao i sam plazminogen, ima jak afinitet za fibrin. Kada se otpušta u krv, plazmin se ne stvara u odsutnosti fibrina. Plazminogen i TAP mogu koegzistirati u krvi, ali ne i međusobno. Aktivacija plazminogena odvija se na površini fibrina.

Aktivnost TAP-a prisutna u ljudskoj plazmi brzo nestaje in vivo i in vitro. Biološki poluživot TAP-a, oslobođen nakon primjene nikotinske kiseline zdravim ljudima, je 13 minuta in vivo i 78 minuta in vitro. U uklanjanju TAP-a iz krvi glavnu ulogu imaju jetra, a njezina funkcionalna insuficijencija ima značajno kašnjenje u eliminaciji. Inaktivacija TAP-a u krvi također se događa pod utjecajem fizioloških inhibitora.

Formiranje plazmina iz plazminogena pod utjecajem aktivatora tkiva smatra se vanjskim mehanizmom

varijacije plazminogena. Interni mehanizam povezan je s izravnim ili neizravnim djelovanjem f. HNa i kalikrein (vidi sl. 12.3) i pokazuje blisku vezu između procesa zgrušavanja krvi i fibrinolize.

Povećanje fibrinolitičke aktivnosti krvi otkriveno in vitro ne ukazuje nužno na aktivaciju fibrinolize u tijelu. Primarnu fibrinolizu, koja se razvija kada aktivator plazminogena uđe u krvotok, karakteriziraju hiperplazminemija, hipofibrinogenemija, pojavljivanje proizvoda razgradnje fibrinogena, smanjenje plazminogena, inhibitori plazmina, smanjenje f. Y i f. YIII. Markeri aktivacije fibrinolize su peptidi koji se otkrivaju u ranom stadiju djelovanja plazmina na fibrinogen. Kada se sekundarna fibrinoliza razvije na pozadini hipokagulacije, sadržaj plazminogena, plazmin se smanjuje u krvi, izražava se hipofibrinogenemija, otkriva se velika količina proizvoda razgradnje fibrina (FDP).

Promjena fibrinolitičke aktivnosti je uočena u svim vrstama šoka i ima fazni karakter: kratko razdoblje povećanja fibrinolitičke aktivnosti i njegovo naknadno smanjenje. U nekim slučajevima, obično s teškim šokom, sekundarna fibrinoliza razvija se na pozadini ICE.

Najizraženija primarna fibrinoliza javlja se kod šoka od električnih ozljeda, koji se koristi u terapijske svrhe u psihijatrijskoj klinici i razvija se uglavnom tijekom prolaska struje kroz mozak. Istovremeno, vrijeme lize euglobulina u plazmi naglo se smanjuje, što ukazuje na aktivaciju fibrinolize. U isto vrijeme, šok koji nastaje kada struja prolazi kroz prsa ne prati aktivaciju fibrinolize. Pokazalo se da se te razlike ne objašnjavaju različitim sadržajem aktivatora plazminogena u mozgu i srcu, već aktivacijom fibrinolize, ako je električni šok popraćen mišićnim grčevima. Moguće je da je u ovom slučaju došlo do kompresije vena pomoću kontraktiranih mišića i oslobađanja aktivatora plazminogena iz endotela (Tyminski W. i sur., 1970).

Eksperimentalne studije su pokazale da se elektrošokovima aktivatori plazminogena oslobađaju ne samo iz vaskularnog endotela, nego i iz srca, kortikalnog sloja bubrega i, u manjoj mjeri, pluća, jetre (GV Andreenko, L. V. Podorolskaya, 1987). U mehanizmu selekcije aktivatora plazminogena elektrošokom, glavna je važnost neuro-humoralna stimulacija. U traumatskom šoku često se primjećuje i primarna fibrinoliza. Dakle, već u ranim fazama nakon ozljede (1-3 sata), žrtve pokazuju povećanje fibrinolitičke aktivnosti (Pleshakov V.).

Biološki poluživot plazmina je oko 0,1 s, vrlo brzo se inaktivira s a2-anti-plazminom, koji s enzimom tvori stabilan kompleks. Upravo se to, čini se, može objasniti da u nekim slučajevima primarna fibrinoliza u početnom razdoblju traumatskog šoka nije otkrivena i, štoviše, uočena je inhibicija fibrinolize. Dakle, u slučaju ozljede organa trbušne šupljine (II - III stupanj šoka) na pozadini hiperkoagulacije, prisutnosti topljivih kompleksa fibrin-monomer u krvi, smanjena je fibrinolitička aktivnost (Trushkina T. i sur., 1987). Možda je to zbog oštrog povećanja proizvodnje inhibitora plazmina, kao reakcije na početnu kratkoročnu hiperplazminemiju. Ukupna anti-plazminska aktivnost povećava se prvenstveno zbog a2-anti-plazmina, kao i inhibitora aktivatora plazminogena i glikoproteina bogatog histidinom. Takvu reakciju detaljno je opisao I. A. Paramo i suradnici (1985) u bolesnika u postoperativnom razdoblju.

Nakon primarne aktivacije fibrinolize u traumi komplicirana šokom, razvija se stadij redukcije fibrinolitičke aktivnosti i / ili sekundarne fibrinolize. S ubrzanim razvojem šoka DIC sindrom i sekundarna fibrinoliza razvijaju se vrlo brzo (Deryabin I. I. et al., 1984).

U mehanizmu inhibicije fibrinolize sa šokom prvenstveno je važno povećati ukupnu anti-plazminsku aktivnost (uglavnom a2-anti-plazmin), kao i glikoprotein bogat histidinom, koji ometa vezanje plazminogena na fibrin. U pozadini smanjenja fibrinolitičke aktivnosti u sustavnoj cirkulaciji čini se da je lokalna fibrinoliza u zoni oštećenja pojačana. O tome svjedoči količina PDF-a u krvi nakon ozljede.

Podaci o fibrinolitičkoj aktivnosti krvi u hemoragičnom šoku vrlo su kontradiktorni, što se objašnjava razlikama u količini gubitka krvi, povezanim komplikacijama i sl. (Shuteu Y. i sur., 1981; Bratus VD, 1991). Eksperimentalni podaci također nisu donijeli potpunu jasnoću na ovo pitanje. Tako je I. B. Kalmykova (1979) uočena kod pasa nakon gubitka krvi (40-45% Bcc, krvnog tlaka = 40 mmHg) povećanja fibrinolize tijekom hiperkoagulacije, au fazi hipokagulacije smanjena je fibrinoliza. U sličnim eksperimentima, u roku od 3 sata nakon gubitka krvi, R. Garsia-Barreno i suradnici (1978) su otkrili da se vrijeme lize euglobulina u plazmi i koncentracija fibrinogena nije promijenilo, te je nakon 6 sati opaženo potiskivanje fibrinolize.

Bitno je da su promjene u fibrinolizi u hemoragičnom šoku sekundarne, tj. Javljaju se u pozadini cirkulacijske hipoksije, metaboličke acidoze, itd. U drugim vrstama šoka, aktivacija fibrinolize može se dogoditi neovisno o hemodinamskim poremećajima (na primjer, s elektrošokom).

U septičkom šoku, fibrinolitička aktivnost se vrlo brzo mijenja i, kao i drugi tipovi šoka, ima fazni karakter: povećanu fibrinolizu, depresiju, sekundarnu fibrinolizu (ne razvija se u svim slučajevima). R. Garcia-Bar-Reno i suradnici (1978) pratili su promjene u fibrinolitičkoj aktivnosti krvi kod pasa s endotoksinskim šokom, počevši od 30 minuta i do 6 sati nakon izolacije lipopolisaharida Escherichia coli. Fibrinolitička aktivnost u eksperimentalnih životinja naglo je porasla, koncentracija fibrinogena smanjena, a nakon 1 h, u 100% životinja. Slijedom toga, koagulopatske promjene, uključujući fibrinolizu, razvile su se neovisno o hemodinamskim poremećajima, hipoksiji itd.

U mehanizmu aktivacije fibrinolize sa septičkim šokom, glavnu važnost pridaje se internom putu aktivacije plazminogena uz sudjelovanje f. XII i kalikrein (vidi sliku 12.3). Primarna hiperfibrinoliza u endotoksinskom šoku nastaje uslijed interakcije endotoksina sa sustavom komplementa seruma aktivacijom sustava properdin. NW komponenta i posljednje komponente komplementa (C5 - C9) aktiviraju i fibrinolizu i hemokagulaciju.

S obzirom da se brzo i teško oštećenje endotela događa tijekom septičkog šoka, sigurno je pretpostaviti uključivanje mehanizma aktivacije vanjskog plazminogena. Konačno, u bolesnika s septičnim šokom otkriveno je smanjenje inhibitora Cl-esteraze, koji je inhibitor fibrinolize - inaktivira f. HPA i kalikrein (Colucci M. et al.

1985). Međutim, pod utjecajem endotoksina povećava se stvaranje inhibitora brzog djelovanja aktivatora plazminogena (Blauhut B. et al., 1985). Značaj ovog regulatornog mehanizma tek treba istražiti.

Dok s traumatskim, septičkim, hemoragijskim šokom i elektrošokom, većina istraživača razlikuje početno razdoblje aktivacije fibrinolize, zatim u ranoj fazi kardiogenog šoka, smanjuje se fibrinolitička aktivnost, au kasnijoj fazi (Lyusov V.A. i dr., 1976; Gritsyuk V.I.I. others, 1987). To je vjerojatno zbog činjenice da se akutni infarkt miokarda, kompliciran kardiogenim šokom, razvija na pozadini značajnih promjena u sustavu hemostaze - hiperkoagulacija, stres fibrinolitičkog sustava itd. To dovodi do smanjenja plazminogenskog vaskularnog aktivatora, vjerojatno s kardiogenim šokom i primarna hiperfibrinoliza se ne razvija, unatoč izraženoj hiperadrenalinemiji. U kasnijoj fazi šoka zabilježena je hipofibrinogeneza, trombocitopenija, smanjenje f. I, Y, YII, pozitivni parakoagulacijski testovi, tj. Znakovi intravaskularne koagulacije krvi, i na toj pozadini razvija se sekundarna hiperfibrinoliza.

Promjena fibrinolitičke aktivnosti tijekom šoka ne samo da pokazuje oštećenje funkcionalnog stanja sustava hemostaze, već ima i patogenetsku važnost. Povećana fibrinoliza u početnom stadiju šoka nedvojbeno je pozitivna, budući da otapanje fibrina pomaže u očuvanju stabilnosti suspenzije krvi i mikrocirkulacije. S druge strane, povećana fibrinoliza u odnosu na prokoagulantni nedostatak krši mehanizam koagulacije hemostaze. Produkti razgradnje fibrinogena i fibrina (PDF) posjeduju anti-trombin, anti-polimeraznu aktivnost, inhibiraju adheziju i agregaciju trombocita, što smanjuje učinkovitost trombocitno-vaskularne hemostaze. Dakle, patogenetski značaj povećane fibrinolize u šoku (osobito sekundarne fibrinolize) je da se time povećava vjerojatnost krvarenja.

Priručnik za ekologiju

Zdravlje vašeg planeta je u vašim rukama!

fibrinolize

Izneseno je nekoliko teorija kako bi se objasnio mehanizam patološke fibrinolize.

5. Fiziologija fibrinolize

Brojni se autori pridržavaju tzv. Teorije trombo ploča, koja podrazumijeva, pod određenim uvjetima, oslobađanje viška aktivnog tkivnog tromboplastina, što dovodi do intravaskularne formacije fibrina i njegovog taloženja na stijenkama krvnih žila, što pak uzrokuje aktivaciju sustava fibrinolize.

Njegova aktivacija može se pojaviti na drugi način, a pmeino pod djelovanjem izravnih i neizravnih aktivatora vlaknasto-litičkog sustava koji ulaze u krvotok, nalazi se u tkivima, uglavnom u maternici, plućima, gušterači.

Većina istraživača vidi kombinaciju oba mehanizma kao osnovu za razvoj akutne fibrinolize.

Priroda kliničkih manifestacija razlikuje akutnu i kroničnu fibrinolizu. Prvi se javlja kod akutnog kisikovog izgladnjivanja, šoka, opeklina, teških komplikacija transfuzije krvi, preranog odvajanja posteljice, broj kirurških intervencija. U svim ovim stanjima, fibrinoliza se razvija kao rezultat brzog ulaska velikih količina aktivnog fibrinolizina u krvotok, što može biti popraćeno masivnim parenhimskim krvarenjem ili se ponekad može kombinirati s općom hemoragičnom dijatezom.

Kod kronične fibrinolize postoji konstantna, ali umjerena aktivacija neprofesionalno aktivnog proteina.

Pojavljuje se i tzv. Latentna fibrinoliza, koja se manifestira promjenama u koagulaciji, ali bez vidljivog kliničkog krvarenja.

Postoje slučajevi kada se krv u operativnoj rani ne zgruša, dok se periferna krv normalno zgruši.

To je "lokalna fibrinoliza", stanje u kojem još nije generaliziran hemoragični sindrom. Lokalna fibrinoliza sugerira da se odgovor tijela na početku može pojaviti na razini zahvaćenog organa.

Plazminogen ima visok afinitet za fibrin koji se taloži prisutnošću specifičnih mjesta za vezanje (mjesta) za lizin na fibrinu. Endotelne stanice sintetiziraju i otpuštaju tkivni aktivator plazminogena (t-PA) u cirkulacijski sustav.

Ispitivanje otpuštanja t-PA iz stanica pokazalo je da je glavni stimulator toga bradyki-nin, koji se cijepa s visokomolekularnog kininogena pomoću kalikreina.

Dakle, proces aktivacije faktora faze kontakta je glavni fiziološki okidački mehanizam fibrinolize. Ovaj proces je uvelike pojačan zaustavljanjem protoka krvi i stvaranjem fibrina. t-PA ima visoki afinitet za fibrin. Na fibrinu nastaje kompleks fibrin-tkivnog aktivatora - plazminogena (sl. 58) - najspecifičnijeg i najučinkovitijeg aktivnog principa fibrinolize.

Fibrin, posebno djelomično degradirani fibrin, je kofaktor t-PA-inducirane proteolitičke aktivacije plazminogena. Kao rezultat obrazovanja, ovo

Kompleks plazminogena ulazi u aktivni plazmin, koji razbija peptidne veze u fibrinu / fibrinogenu.

58. Aktivacija plazminogena formiranjem fibrin-tkivnog aktivator-plazminogen kompleksa na fibrinu. Fibrin je kofaktor t-PA-inducirane proteolitičke aktivacije plazminogena.

Na površini fibrina postoji mjesto vezanja lizina, koje je neophodno za aktivaciju plazminogena pomoću aktivatora tkiva.

Mjesta djelovanja glavnih inhibitora fibrinolize prikazana su na sl. 59.

Sl. 59. Pokazani su inhibitori fibrinolize, područja glavnog inhibitornog učinka, gotovo svi inhibitori fibrinolize su proteini akutne faze.

TAFI - inhibitor fibrinolize aktiviran trombinom, t-PA - aktivator tkivnog plazminogena, Cl-Ing - inhibitor prve komponente komplementa, AT - antitrombin III, PAI-1, PAI-2 - inhibitori aktivatora tkivnog plazminogena (tip 1 i 2), PDF - produkti razgradnje fibrina / fibrinogena

αg-antiplasmin, αg-makroglo6ulin, αgantitripsin

Pod fiziološkim uvjetima, αg-antiplasmin (αg-AP) brzo inaktivira plazmin, formirajući neaktivne komplekse.

ots-AP ima visok afinitet za plazmin, u interakciji s njim, uklanjajući slobodni plazmin iz cirkulacijskog sustava. Kao rezultat, poluživot slobodnog plazmina je samo 0,1 sekundi.

fibrinolize

Ako plazmin ima vremena povezati se s istaloženim fibrinom, tada se interakcija plazmin-αr-AP naglo smanjuje (približno 50 puta). Nedostatak Α-AP očituje se krvarenjem, jer akumulirani aktivni plazmin brzo uništava fibrin i fibrinogen.

α-AP je protein akutne faze, međutim, s masivnom aktivacijom fibrinolize, osobito u DIC-u, može se primijetiti osiromašenje α-AP. Stečeni nedostatak α-AP značajno je češći nego prirođeni.

αg-makroglobulin.

Ovaj inhibitor je opisan u poglavlju "Inhibitori koagulacije krvi". To je nespecifičan inhibitor. Kada se aktivira fibrinoliza, plazmin nastao iz plazminogena (koncentracija plazme viša od 1,5 μmol) prvenstveno veže α g-anti-plazmin (koncentracija u plazmi oko 1 μmol).

Nakon što je αg-antiplasmin potpuno zasićen, plazmin se dalje neutralizira s αg-makroglobulinom. Osim toga, α-makro-globulin inaktivira druge enzime sustava

Imamo fibrinolizu: urokinazu (u-PA), aktivator tkivnog plazminogena (t-PA), kalikinin plazme, komponente komplementa, bakterijske i leukocitne proteaze, kao što su elastaza i ca-tepsini.

On čini više od 80% anti-proteazne aktivnosti krvi. Serumski α1-antitripsin sadržan je u koncentraciji od 1,4-3,2 g / l, ili oko 52 mmol / l.

To je glavni inhibitor serinskih proteaza: tripsin, hi-motripsin. Osim toga, sudjeluje u inaktivaciji plazmina, kalikreina, renina, urokinaze. Zbog svoje male veličine može prodrijeti i funkcionirati u tkivima (pluća, bronhija). α1-antitripsin je protein akutne faze, njegova proizvodnja se povećava s reakcijama izazvanim čimbenikom nekroze tumora, interleukinom-1, interleukinom-6, kao is visokom koncentracijom estrogena u serumu u zadnjem tromjesečju trudnoće, uz uzimanje estrogena kontracepcijskih lijekova.

Sva tri opisana inhibitora zajednički sprječavaju pojavu plazmina u sustavu slobodne cirkulacije, isključujući njegov degradirajući učinak na fibrinogen, kao i na faktore zgrušavanja VIII, V i drugih proteina plazme.

Aktivnost ovih inhibitora važan je uvjet za održavanje hemostatske ravnoteže.

Odnos sustava zgrušavanja krvi i sustava fibrinolize:
U normalnim uvjetima, interakcija sustava zgrušavanja krvi i sustava fibrinolize je sljedeća: mikrokoagulacija se stalno događa u krvnim žilama, što je uzrokovano stalnim uništavanjem starih trombocita i oslobađanjem trombocitnih faktora iz njih u krv.

Kao rezultat, formira se fibrin koji se zaustavlja tijekom stvaranja fibrina S, koji linijama zidove krvnih žila tankim filmom normalizira kretanje krvi i poboljšava njezina realna svojstva.

Sustav fibrinolize regulira debljinu ovog filma, od čega ovisi propusnost krvožilnog zida. Kada se koagulacijski sustav aktivira, također se aktivira sustav fibrinolize.

Sustav fibrinolize je antipod sustava zgrušavanja krvi.
Fibrinski ugrušak (zaustavljeno krvarenje) nastao kao rezultat zgrušavanja krvi, kasnije, nakon što nestane rizik od krvarenja, podvrgava se retrakciji (kompresiji) i lizi (otapanju) pod utjecajem enzima fibrinolitičkog sustava krvi.

Kao rezultat toga, javlja se vaskularna rekanalizacija i obnavlja se normalan protok krvi. Osim toga, fibrinolitički sustav kontrolira zacjeljivanje rana i održava krv u tekućem stanju. Fibrinoliza i obnova stijenke krvne žile počinju odmah nakon nastanka fibrinskog tromba.

Fibrinolitički sustav ima strukturu sličnu sustavu zgrušavanja krvi:
1.

komponente periferne krvi fibrinoliznog sustava;
2. organe koji proizvode i koriste komponente sustava fibrinolize;
3. organe koji uništavaju komponente sustava fibrinolize;
4. mehanizmi regulacije.

Fibrinoliza može biti dva tipa: primarna i sekundarna.

Povećana fibrinoliza

Primarna fibrinoliza uzrokovana je hiperplazminemijom, kada veliki broj aktivatora plazminogena ulazi u krv.
Sekundarna fibrinoliza razvija se kao odgovor na intravaskularnu koagulaciju uzrokovanu ulaskom tromboplastičnih tvari u krvotok.
Sustav fibrinolize u pravilu ima strogo lokalni učinak Njegove komponente su adsorbirane na fibrinske filamente, pod djelovanjem fibrinolize filamenti se otapaju, u procesu hidrolize nastaju supstance topljive u plazmi, proizvodi razgradnje fibrina (FPD) - djeluju kao sekundarni antikoagulanti, a zatim se eliminiraju iz tijela.

Koncept neenzimske fibrinolize:

Proces neenzimske fibrinolize je bez plazmina.
Aktivni princip - heparinski kompleks C.

Ovaj proces kontroliraju sljedeće tvari:
1. trombogeni proteini: fibrinogen, XIII faktor plazme, trombin;
2. makroergi (ADP oštećeni trombociti);
3. komponente fibrinolitičkog sustava:
plazmin, plazminogen, aktivatori i inhibitori fibrinolize;
4. hormoni: adrenalinski inzulin, tiroksin.

Kompleksi heparina djeluju na nestabilne niti fibrina (fibrin S).
Kod ove vrste fibrinolize ne dolazi do hidrolize fibrinskih filamenata, već se javlja informacijska promjena molekule (fibrin S iz fibrilarne forme prelazi u tobularni oblik).

Pojam enzimske fibrinolize:
Faza I: aktivacija neaktivnih aktivatora.

U slučaju traume tkiva, oslobađaju se tkivni lizokinaze, a lizokinaze u plazmi (faktor plazme XII) se aktiviraju nakon kontakta s oštećenim žilama, tj. Aktiviraju se aktivatori.
Faza II: aktivacija plazminogena.
Pod djelovanjem aktivatora plazminogena, skupina kočnica se odvaja i postaje aktivna.

Faza III: plazmin cijepa fibrinalne filamente na FDP.
Ako su aktivni aktivatori (izravni) već uključeni - fibrinoliza se odvija u 2 faze.

Fibrinolitički krvni sustav uključuje 4 komponente:
[1]. plazmin (fibrinolizin),
[2]. njegov neaktivni prekursor je plazminogen,
[3]. aktivatore fibrinolize
[4]. inhibitori fibrinolize

[1] Plasmin.

Glavni enzim ovog sustava je proteolitički enzim plazmin koji cirkulira u krvnoj plazmi u obliku pro enzima plazminogena.
Proces transformacije plazminogena [2] u plazmin reguliran je sustavom aktivatora i inhibitora (anti-plazminogen).
Plazminogen se aktivira na dva načina - vanjskim
(tkivni aktivator plazminogena) i interni (faktor XII-Hageman) mehanizam.

Po svojoj prirodi, plpasmin je protein globulinske frakcije proizveden u jetri. Sadrži se u zidu krvnih žila, granulocitima, endofilima, plućima, maternici, prostati i štitnjači.
U aktivnom stanju, plazmin se adsorbira na fibrinske niti i djeluje kao proteolitički enzim. Plazmin dijeli fibrinski polimer na odvojene fragmente - PDF, koje zatim apsorbiraju makrofagi.
Povećana razina FDP u krvi očigledan je znak aktivacije fibrinolitičkih svojstava krvi, zbog čega se smanjuje količina fibrinogena i može doći do hipo- ili afibrinolitičkog krvarenja.
Premda plazmin također može cijepati fibrinogen, normalno je taj proces uvijek ograničen jer:
1.

tkivni aktivator plazminogena bolje aktivira plazminogen ako se adsorbira na fibrinske filamente;
2. kada plazmin uđe u krvotok, brzo se veže i neutralizira se alfa2-antiplasminom (s nedostatkom alfa 2-antiplasmina, zabilježe se nekontrolirana fibrinoliza i krvarenje);
3.

endotelne stanice luče plazminogenski antiaktivator 1, koji blokira njegovo djelovanje.

[3] Aktivatori fibrinolize:
Plazminogen se pretvara u plazmin pod utjecajem fizioloških aktivatora - tvari koje aktiviraju fibrinolizu.

Aktivatori plazminogena u smislu njihovih fizioloških i patofizioloških vrijednosti mogu biti prirodnog (fiziološkog) i bakterijskog podrijetla.
Fiziološki aktivatori plazminogena:
Slično sustavu koagulacije, postoje dva načina aktiviranja plazminogena - unutarnjeg i vanjskog.

Unutarnji mehanizam pokreću isti faktori koji iniciraju koagulaciju krvi, odnosno faktor XIIa (aktivirani Hagemanov faktor).

Kontakt plazme sa stranom površinom kroz faktor XII, koji aktivira zgrušavanje krvi, istovremeno uzrokuje aktivaciju fibrinolize.

U procesu aktiviranja faktora XII, poseban plazminogen proaktivator, identičan prekalikreinu (Fletcherov faktor), prenosi se na aktivator plazminogena, koji aktivira plazminogen u plazmin. Izravna aktivacija plazminogena uzrokuje kalikrein.

Međutim, u normalnoj ljudskoj krvi nema slobodnog kalikreina: on je u neaktivnom stanju ili u kombinaciji s inhibitorima, stoga je aktivacija plazminogena kalikreinom moguća samo u slučaju značajnog povećanja aktivnosti kininskog sustava.
Dakle, unutarnji put fibrinolize osigurava aktivaciju plazminskog sustava ne nakon zgrušavanja krvi, nego istodobno s njim. Djeluje u "zatvorenoj petlji", budući da se prvi dijelovi kalikreina i plazmina koji nastaju podvrgavaju proteolizi faktora XII, cijepajući fragmente, pod utjecajem kojih se povećava transformacija prekalikreina u kalikrein.
Aktivacija duž vanjskog puta provodi se, prije svega, na račun aktivatora tkivnog plazminogena, koji se sintetizira u stanicama endotela koje oblažu žile.

Identični ili vrlo slični aktivatori nalaze se u mnogim tkivima i tjelesnim tekućinama.
Izlučivanje aktivatora tkivnog plazminogena iz endotelnih stanica je stalno i pojačano pod utjecajem različitih podražaja: trombina, niza hormona i lijekova (adrenalin, vazopresin i njegovi analozi, nikotinska kiselina), stres, šok, tkivna hipoksija i kirurška trauma.
Plazminogen i aktivator tkivnog plazminogena imaju izražen afinitet za fibrin.

Kada se pojavi fibrin, plazminogen i njegov aktivator povezani su s njom u obliku trostrukog kompleksa (fibrin-plazminogen tkivni aktivator plazminogena), čije su sve komponente smještene na takav način da dolazi do učinkovite aktivacije plazminogena. Kao rezultat, plazmin se formira izravno na površini fibrina; potonji je dalje podložan proteolitičkoj razgradnji.
Drugi prirodni aktivator plazminogena je urokinaza, sintetizirana renalnim epitelom, koji, za razliku od tkivnog aktivatora, nema afinitet za fibrin.

Aktivacija plazminogena odvija se na specifičnim receptorima na površini endotelnih stanica i na broju krvnih stanica koje su izravno uključene u stvaranje krvnog ugruška. Normalno, razina urokinaze u plazmi je nekoliko puta veća od razine aktivatora tkivnog plazminogena; Postoje izvješća o važnoj ulozi urokinaze u zacjeljivanju oštećenog endotela.
Bakterijski aktivatori fibrinolize:
Aktivatori bakterijske fibrinolize uključuju streptokinazu i stapilokinazu.

Budući da osoba u svom životu često ima očite ili skrivene streptokokne i stafilokokne bolesti, postoji mogućnost da streptokinaza i stapilokinaza uđu u krvotok.
Streptokinaza je snažan specifični aktivator fibrinolize.
Proizvodi se hemolitičkim streptokokama A, C.
Streptokinaza je indirektni aktivator plazminogena.

Djeluje na aktivator plazminogena, prevodi ga u aktivator koji aktivira plazminogen do plazmina.
Reakcija između streptokinaze i plazminogen proaktivatora odvija se u dvije faze:
u prvom od proaktivatora I, formira se proaktivator II,
u drugom, proaktivator II se pretvara u aktivator, koji aktivira plazminogen.
Stapilokinaza je također aktivator plazminogena bakterijskog podrijetla.

Proizvode ga određeni sojevi stafilokoka. Stapilokinaza je direktni aktivator plazminogena. Aktivacija plazminogena djelovanjem stapilokinaze odvija se polagano u usporedbi s brzim, gotovo trenutnim aktiviranjem njegove streptokinaze.

[4] Inhibitori fibrinolize:
U tijelu postoji snažan sustav inhibitora fibrinolize.
Inhibitori fibrinolize prisutni u plazmi i serumu mogu se podijeliti na anti-plazmin i inhibitore aktivatora plazminogena (djelujući protiv streptokinaze, urokinaze i aktivatora tkivnog plazminogena).
antiplazmin
Anti-plazmini su najbolje proučavani inhibitori fibrinolize.

Većina proteolitičkih inhibitora može neutralizirati aktivnost plazmina.
Najmanje 6 tvari ima učinke protiv plazme:
1. alfa1-antitripsin (antiplasmin sporog djelovanja),
2. β2 makroglobulin (antiplasmin s brzim djelovanjem),
3. antitrombin III,
4. C1-inaktivator
5. inhibitor inter-P-tripsina
6.

alfa2 antiplasmin.
Većina inhibitora plazmina je u suvišku i mogu tvoriti komplekse s plazminom (uglavnom reverzibilnim).
Alfa-2-antiplasmin je serpin i glavni je inhibitor plazmina u krvi.

Ima 3 glavna svojstva: brzo inhibira plazmin; ometaju pristup plazminogena u fibrin; umrežavanje s alfa lancima fibrina tijekom stvaranja fibrina. alfa 2 antiplasmin se proizvodi u jetri.
Kada se plazmin prekomjerno formira u krvi, njegova neutralizacija se odvija u sljedećem nizu: alfa 2-anti-plazmin, alfa 2-makroglobulin, alfa-1-antitripsin, AT III i C1-inaktivator.

Unatoč prisutnosti različitih inhibitora koji su uključeni u inaktivaciju plazmina in vivo, nasljedni nedostatak alfa 2 antiplasmina manifestira se teškim krvarenjem - očiglednim dokazom nedostatka kontrole aktivnosti plazmina od strane drugih inhibitora.
Alfa 2-makroglobulin je inhibitor plazmina (druga linija) i drugih proteaza (kalikrein i aktivator tkivnog plazminogena); djeluje kao inhibitor čistača (bez vezanja na specifično aktivno mjesto).

Inhibitori aktivatora plazminogena:
Inhibitor aktivatora plazminogena 1 (PAI-1) je glavni inhibitor aktivatora tkivnog plazminogena i urokinaze.

Proizvode ga endotelne stanice, stanice glatkih mišića, megakariociti i mezotelne stanice; deponiran u trombocitima u neaktivnom obliku i serpin.
Razina inhibitora aktivatora plazminogena 1 u krvi je vrlo precizno regulirana i povećava se u mnogim patološkim stanjima.

Njegova proizvodnja (i naknadna inhibicija lize ugruška) stimulirana je trombinom, transformirajućim faktorom rasta beta, faktorom rasta trombocita, interleukinom-1, TNF-alfa, inzulinu sličnim faktorom rasta, glukokortikoidom i endotoksinom. Aktivirani protein C inhibira inhibitor aktivatora plazminogena izoliran iz endotelnih stanica i time stimulira lizu ugruška.

Glavna funkcija inhibitora aktivatora plazminogena 1 je ograničiti fibrinolitičku aktivnost na mjestu hemostatskog čepa inhibicijom aktivatora tkivnog plazminogena.

To se čini jednostavno zbog većeg (u molovima) sadržaja u vaskularnoj stijenci u usporedbi s tkivnim aktivatorom plazminogena. Tako, na mjestu ozljede, aktivirani trombociti izlučuju prekomjernu količinu inhibitora aktivatora plazminogena 1, sprječavajući prijevremenu lizu fibrina.
Inhibitor plazminogen aktivatora 2 (PAI-2) je glavni inhibitor urokinaze.
C1 inhibitor deaktivira fibrinolizu povezanu s fazom kontakta.
Glikoprotein bogat histidinom (HBG) je još jedan konkurentni inhibitor plazminogena.

Visoka razina inhibitora plazminogen aktivatora 1 i glikoproteina bogatog histidinom uzrokuje povećanu sklonost trombozi.
Sada postoje umjetni inhibitori koji se koriste za borbu protiv krvarenja: E-aminokapronska kiselina, kontikal, trasilol.

Antikoagulantni sustav:
U fiziološkim uvjetima, proces zgrušavanja krvi gotovo je potpuno pod stalnom kontrolom antikoagulantnog sustava, stoga je fibrinolitička aktivnost krvi niska.
Proces zgrušavanja krvi reguliran je tako precizno da se samo mali dio faktora zgrušavanja pretvara u aktivni oblik.

Zbog toga tromb ne prelazi područje oštećenja posude.
Takva je regulacija izuzetno važna - koagulacijski potencijal jednog mililitra krvi dovoljan je za zgrušavanje svih fibrinogena u tijelu za 10-15 s.
Tekuće stanje krvi se održava zbog njegovog kretanja (smanjenja koncentracije reagensa), adsorpcije faktora zgrušavanja endotelom i, konačno, zahvaljujući prirodnim antikoagulansima.
Antikoagulanti se dijele na primarne i sekundarne.

Primarni antikoagulansi su uvijek prisutni u krvi, a sekundarni antikoagulansi nastaju kao rezultat reakcija zgrušavanja.
Primarni antikoagulansi uključuju:
1. antitrombin III;
2. protein C;
3. protein S;
4. inhibitor puta vanjske koagulacije (TFPI);
5.

heparinski kofaktor II.

Točke primjene ovih antikoagulanata su različite.
AT III veže sve aktivirane faktore koagulacije koji se odnose na serinske proteaze, s iznimkom faktora VII. Pod normalnim uvjetima AT III kontrolira procese tromboze, ali u slučajevima naglog porasta trombina, njegova aktivnost nije dovoljna. Njegova aktivnost je oštro povećana heparinom i molekulama sličnim heparinu na površini endotela.

To svojstvo heparina podupire njegovo antikoagulantno djelovanje.
Protein C se pretvara u aktivnu proteazu pomoću trombina nakon vezanja obje molekule za trombomodulin, proteina na membrani endotelnih stanica.

Aktivirani protein C uništava faktor Va i faktor VIIIa djelomičnom proteolizom, usporavajući dvije ključne reakcije zgrušavanja. Dodatno, protein C stimulira otpuštanje tkivnog aktivatora plazminogena pomoću endotelnih stanica.
Protein S je kofaktor proteina C.
Smanjenje razine antitrombina III, proteina C i proteina S ili njihovih strukturnih abnormalnosti dovodi do povećanja zgrušavanja krvi.

Sekundarni antikoagulansi su produkti razgradnje fibrinogena i fibrina. Oni inhibiraju završnu fazu koagulacije.

FIBRINOLIZA (fibrin -f-grčki

razgradnja, razgradnja lize - proces otapanja fibrina, koji se izvodi enzimskim fibrinskim litičkim sustavom. F. predstavlja vezu antikoagulantnog sustava tijela (vidi Sustav zgrušavanja krvi), osiguravajući očuvanje krvi u krvotoku u tekućem stanju.

Kada je F. fibrinolitički enzim ilasmin, ili fibriiolysin (vidi), cijepa peptidne veze u molekulama fibrina (vidi) i fibrinogena (vidi), zbog čega se fibrin raspada u fragmente topljive u plazmi, a fibrinogen gubi sposobnost koagulacije.

Kada je F. prvi put formirana tzv. rani proizvodi cijepanja fibrina i fibrinogena su fragmenti visokih molekula X i Y, a fragment X zadržava sposobnost koaguliranja joda pod utjecajem trombina (vidi). Tada nastaju fragmenti manje molekularne mase (mase) - tzv.

produkti kasnog cijepanja - fragmenti b i E. Fibrin i proizvodi cijepanja fibrinogena posjeduju biol. aktivnost: rani proizvodi cijepanja - izraženi anti-trombinski učinak, kasno, osobito fragment D, anti-oliomirazna aktivnost, sposobnost inhibicije agregacije trombocita i adhezije (vidi), pojačavaju učinak bipina (vidi).

Fenomen fibrinelize otkriven je u 18. stoljeću, kada je opisana sposobnost krvi da ostane u tekućem stanju nakon iznenadne smrti. U kori, vrijeme je proces koji se proučava na molekularnoj razini. Fibrinolitički sustav sastoji se od četiri glavne komponente: pro enzima plazmina - plazminogena, aktivnog enzima - plazmina, fiziola.

aktivatori i inhibitori plazminogena. Većina plazminogena nalazi se u krvnoj plazmi, a iz rezova istaloži se zajedno s euglobulinima ili kao dio

Treća frakcija tijekom taloženja proteina prema Kona metodi (vidi Imunoglobulini). U slučaju aktivatora, razdvajanje najmanje dvije peptidne veze i formiranje aktivnog plazmina javljaju se u molekuli plazminogena.

Plasmin ima visoku specifičnost za cijepanje lizil-arginina i lizil-lizinskih veza u proteinskim supstratima, ali njegovi specifični supstrati su fibrin i fibrinogen. Aktivacija plazmina u plazminu provodi se kao posljedica proteolitičkog procesa uzrokovanog djelovanjem više tvari.

Fiziol. aktivatori plazminogena nalaze se u plazmi i krvnim stanicama, u izlučevinama (suze, majčino mlijeko, slina, sjemena tekućina, urin), kao iu većini tkiva. Po prirodi djelovanja na supstratu, oni su karakterizirani kao argininske esteraze (vidi), cijepajući barem jednu arginil-valinsku vezu u plazminogenskoj molekuli.

Poznati su sljedeći fiziol. aktivatori plazminogena: plazma, vaskularni sustav, tkivo, bubrežni ili urokin-faktor, faktor koagulacije XII (vidi Hemoragijski dijateza), kalikrein (vidi Kinina). Dodatno, aktiviranje se vrši tripsinom (vidi), streptokinazom, sta-filokinazom. Aktivatori plazminogena, koji nastaju u endotelu krvnih žila, važni su za jačanje F.

Plazmin i F. provode se proenzimom i njegovim aktivatorima imobiliziranim (sorbiranim) na fibrinskom ugrušku. Djelovanje F. ograničeno je djelovanjem brojnih inhibitora plazmina i njegovih aktivatora. Poznato je najmanje 7 inhibitora, ili antiplasmin, koji djelomično ili potpuno inhibiraju aktivnost plazmina.

Krvni ugrušci se uklanjaju sustavom fibrinolize.

Glavni fiziološki brzo-djelujući inhibitor je a2-antiplasmin, koji je sadržan u krvi zdravih ljudi u koncentraciji od 50-70 mg / l.

On inhibira fibrinolitičku i esteraznu aktivnost plazmina gotovo trenutno, formirajući stabilan kompleks s enzimom. Visoki afinitet za plazmin određuje važnu ulogu ovog antiplasmina u regulaciji fibrinolize in vivo. Drugi važan inhibitor plazmina je mol-2-makroglobulin.

vaganje (vaganje) 720 LLC - 760 000. Biol. funkcija je spriječiti plazmin povezan s njim iz samoprobavljanja i inaktivirajućeg djelovanja drugih iroteinaza. a2-antiplasmin i a2-makroglobulin se međusobno natječu kada djeluju na plazmin. Sposobnost da se polako inhibira aktivnost plazmina ima antitrombin III.

K tome, aktivni učinak imaju i ^ -ant-tripsin, inhibitor inter-a2-tripsina, Cl-inaktivator i o-antihimotripsin. U krvi, posteljici, amnionskoj tekućini postoje inhibitori aktivatora plazminogena: anti-urokinaza, anti-aktivna

tori, antistreptokinaza, inhibitor aktivacije plazminogena.

Prisutnost velikog broja inhibitora fibrinolize smatra se oblikom zaštite krvnih proteina od razdvajanja plazmina.

Budući da je F. jedna od veza u sustavu antikoagulacije krvi, ekscitacija vaskularnih kemoreceptora rezultirajućim trombinom dovodi do oslobađanja aktivatora plazminogena u krv i brzog aktiviranja profermenta.

Uobičajeno, slobodni plazmin je odsutan u krvi ili je povezan s anti-plazminima. F. Aktivacija se događa s emocionalnim uzbuđenjem, strahom, strahom, tjeskobom, ozljedama, hipoksijom i hiperoksijom, trovanjem C02, tjelesnom neaktivnošću, fizičkim naporom i drugim utjecajima koji dovode do povećanja propusnosti krvnih žila. Istovremeno se u krvi pojavljuju visoke koncentracije plazmina, što dovodi do potpune hidrolize fibrina, fibrinogena i drugih faktora zgrušavanja krvi, što dovodi do narušavanja zgrušavanja krvi.

Nastali u krvnim produktima cijepanja fibrina i fibrinogena uzrokuju narušenu hemostazu (vidi). Značajka F. je mogućnost brzog aktiviranja.

Za mjerenje fibrinolitičke aktivnosti krvi koriste se metode za određivanje plazminske aktivnosti, aktivatora i inhibitora plazminogena - antiplasinima i antiaktivatorima. Fibrinolitička aktivnost krvi određena je vremenom lize krvnih ugrušaka, plazme ili euglobulina izoliranih iz plazme, koncentracijom fibrinogena liziranog tijekom inkubacije ili brojem eritrocita oslobođenih iz krvnih ugrušaka.

Osim toga, koriste tromblastografsku metodu (vidi Tromboelastografija) i određuju aktivnost trombina (vidi). Sadržaj aktivatora plazminogena, plazmina i anti-plazmina određen je veličinom liznih zona (produkt dvaju perpendikularnih promjera) nastalih na pločicama fibrina ili fibrina-agara nakon nanošenja p-rov plazma euglobulina na njih.

Sadržaj anti-aktivatora se određuje istovremenim nanošenjem streptokinaze ili urokinaze na ploče. Aktivnost plazmina i aktivatora esteraze ustanovljena je hidrolizom kromogenih supstrata ili nek-ry estera arginina i lizina. Fibrinolitička aktivnost tkiva otkrila je histokemiju. metoda za veličinu zona lize fibrinskih ploča nakon nanošenja na njih tankih dijelova organa ili tkiva.

Poremećaj F. i funkcije fibrinolitičkog sustava dovode do razvoja patola. stanja. Potiskivanje F. potiče stvaranje tromba (vidi

Tromboza), razvoj ateroskleroze (vidi), infarkt miokarda (vidi), glomerulonefritis (vidi). Smanjenje fibrinolitičke aktivnosti u krvi je posljedica smanjenja sadržaja aktivatora plazminogena u krvi zbog narušavanja njihove sinteze, mehanizma oslobađanja i iscrpljenja staničnih zaliha ili povećanja broja antiplasmina i antiaktivatora.

U pokusu na životinjama ustanovljena je bliska veza između sadržaja faktora zgrušavanja krvi (vidi Sustav zgrušavanja krvi), smanjenja F i razvoja ateroskleroze.

S reduciranim F. fibrin u krvotok je sačuvana, prolazi kroz lipidnu infiltraciju i uzrokuje razvoj aterosklerotskih promjena. U bolesnika s aterosklerozom nalaze se fibrin i fibrinogen u lipidnim mrljama, aterosklerotskim plakovima. Kod glomerulonefritisa nalaze se depoziti fibrina u renalnim glomerulima, što je povezano s naglim smanjenjem fibrinolitičke aktivnosti bubrežnog tkiva i krvi.

Kada je inhibiran F. injiciran intravenski lijek fibrinolysin (vidi) i aktivatore plazminogena - streptokinaza, urokinaza, itd. (Vidi. Fibrinolitički lijekovi) koji povećavaju fibrinolitičku aktivnost krvi, uzrokujući lizu krvnih ugrušaka i njihovu rekanalizaciju (vidi

Tromboza). Ova metoda konzervativnog liječenja tromboze teoretski je opravdana kao metoda simuliranja zaštitne reakcije antikoagulantnog sustava tijela protiv tromboze. Kod liječenja tromboza i za prevenciju nastanka krvnih ugrušaka, povećajte farmakol. ne-enzimski spojevi koji se primjenjuju oralno; neki od njih imaju fibrinolitički učinak, inhibirajući djelovanje anti-plazmina, drugi neizravno uzrokuju oslobađanje aktivatora plazminogena iz vaskularnog endotela.

Anabolički steroidi (vidi) s dugotrajnom upotrebom i antidijabetičkim sredstvima doprinose povećanju sinteze aktivatora F. (vidi Hipoglizacijska sredstva).

Pretjerana aktivacija F. uzrokuje razvoj hemoragijske dijateze (vidi). Oslobađanje aktivatora plazminogena u krv, stvaranje velikih količina plazmina doprinosi proteolitičkom cijepanju fibrinogena i faktora zgrušavanja krvi, što dovodi do narušene hemostaze.

Brojni istraživači razlikuju primarne i sekundarne povišene F. Primarni povišeni F. uzrokovan je masivnom penetracijom aktivatora plazminogena u krv iz tkiva, što dovodi do formiranja plazmina, cijepanja V i VII faktora zgrušavanja krvi, hidrolize fibrinogena, kršenja hemostaze trombocita i rezultirajuće - ne-krhkost krvi, što rezultira fibrinolitičkim krvarenjima (vidi) - Primarni opći povišeni F.

može se primijetiti kod opsežnih ozljeda, raspada stanica pod utjecajem toksina, operacija s ekstrakorporalnom cirkulacijom, u agoniji, akutnoj leukemiji, a također i na hronu. mijeloidna leukemija.

Primarni lokalni povišeni F. može biti uzrok krvarenja u kirurškim zahvatima, osobito u prostatektomiji, ty-r oidektomiji, u slučaju oštećenja organa s visokim sadržajem aktivatora plazminogena, krvarenja uterusa (zbog naglog povećanja fibrinolitičke aktivnosti endometrija).

Primarna lokalna povišena pH Može održati i ojačati krvarenje u slučaju peptičkog ulkusa, oštećenje sluznice usne šupljine, vađenje zuba, može uzrokovati nazalno krvarenje i fibrinolitičku purpuru.

Sekundarno povišen F. razvija se kao odgovor na diseminiranu intravaskularnu koagulaciju krvi (vidi Hemoragijska dijateza, trombohemoragijski sindrom, svezak 29, dodatni materijali). To povećava krvarenje, što je posljedica konzumacije faktora zgrušavanja krvi.

Diferencijacija primarnog i sekundarnog povišenog F. ima praktičnu vrijednost. Primarni povećani F. karakteriziran je smanjenjem sadržaja fibrinogena, plazminogena, inhibitora plazmina i normalnog broja trombocita i protrombina, stoga pokazuje upotrebu inhibitora fibrinolize, što je kontraindicirano kod sekundarnih F.

Na krvarenja uzrokovana povišenim F., imenovati sintetski inhibitori fibrinolize - e-aminokairon na - da (vidi.

Aminokaproinska kiselina), para-aminometilbenzojeva kiselina (amben), trasilol (vidi), itd. Praćenje liječenja fibrinolitičkim lijekovima i inhibitorima fibrinolize provodi se određivanjem aktivnosti trombina tromboelastografskim i drugim metodama koje karakteriziraju funkcionalno stanje koagulantnog i antikoagulantnog krvnog sustava.

Bibliografija: Andreenko G.V. Fib-rinoza. (Biokemija, fiziologija, patologija), M., 1979; Biokemija životinja

i čovjek, ur. M. Kurskiy

u. 6, s. 84, 94, Kijev, 1982; B. A. Kudryashov Biološki problemi regulacije tekućeg stanja krvi i njegova zgrušavanja, M., 1975; Metode istraživanja fibrinolitičkog sustava krvi pod uredništvom. T G. V. Andreenko, M., 1981; Fibrinoliza, Suvremeni temeljni i klinički koncepti, ed.

P. J. Gaffney i S. Balkuv-Ulyutina, trans. S engleskim, M., 1982; H osnove E. I. i L ak i N.K.M. Antikoagulanti i fibrinolitički agensi, M., 1977.